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A Comprehensive Analysis of HLA-A and HLA-DR Allele Frequencies and Haplotype Associations in a Korean Population of 790 Individuals
Korean J Clin Lab Sci 2024;56:236-247  
Published on September 30, 2024
Copyright © 2024 Korean Society for Clinical Laboratory Science.

Hee-Kyung HAN1 , Mi Hyun KIM1 , Seong Su JEONG1 , Dong Kwon KIM1,2 , Youngtaek KIM1 , Joon Yeon HWANG1 , Seong-san KANG1 , Seung Min YANG1 , Seul LEE1,2 , Sujeong BAEK1 , Kwangmin NA1 , Chai Young LEE1 , Yu Jin HAN1 , So Young PARK1 , Min Hee HONG3 , Jii Bum LEE3 , Sun Min LIM3 , Jae-Hwan KIM1 , Kyoung-Ho PYO1,3,4 , Byoung Chul CHO3,4

1Department of Medical Sciences, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea
2Brain Korea 21 PLUS Project for Medical Science, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea
3Division of Medical Oncology, Department of Internal Medicine and Yonsei Cancer Center, Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea
4Yonsei New Il Han Institute for Integrative Lung Cancer Research, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea
Correspondence to: Byoung Chul CHO
Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 03722, Korea
E-mail: CBC1971@yuhs.ac
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5562-270X
The first two authors contributed equally to this work.
#The last two authors contributed equally as corresponding authors.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
The human leukocyte antigen (HLA) system, which is part of the major histocompatibility complex (MHC) plays a vital role in immune responses by differentiating between itself and foreign cells and antigens. The significant diversity of alleles affects disease susceptibility and immune responses within different populations. Specifically, the HLA-A and HLA-DRB1 alleles are associated with various immune-related diseases, and understanding the frequency and haplotype associations of these alleles is vital for genetic and immunological research. To investigate the distribution of these characteristics in Koreans, we isolated peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from blood samples donated by volunteers at the Seoul Central Blood Bank and performed HLA typing on 790 samples. Our study found that the HLA-A and HLA-DRB1 alleles are widely distributed within the Korean population, with HLA-A*24:02 (21.7%) and HLA-DRB1*09:01 (9.9%) being the most frequent. Significant haplotype associations between specific HLA-A and HLA-DRB1 alleles were identified using the Chi-square test, suggesting that certain genetic combinations may influence disease onset. This insight could contribute to the development of predictive and preventative strategies for various diseases. The unique genetic characteristics of the Korean population highlight the importance of studying the HLA allele and the haplotype distributions in this group as key indicators for understanding disease susceptibility.
Keywords : Alleles, Genetic predisposition to disease, HLA antigens, Immunogenetics, Korea
서 론

Human leukocyte antigen (HLA) 유전자는 인간의 면역 시스템에서 중요한 역할을 하는 유전자 그룹이다. 이러한 유전자들은 주로 인체의 유핵세포 표면에 존재하며, 외부로부터 들어온 병원체나 기타 외부 요인에 대한 면역 반응을 조절하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다[1, 2]. 특히 환자의 장기이식, 자가면역질환, 감염질환 등의 치료에서 HLA-type의 분석은 필수적이다[3-5]. 주목할 점은, HLA 유전자는 약물 반응에 영향을 미칠 수 있다는 것이다[6, 7]. 예를 들어, HLA-A*31:01 type의 환자들은 약물 반응에 의해 스티븐스-존슨증후군(Stevens-Johnson syndrome) 및 독성표피괴사융해증(toxic epidermal necrolysis)과 같은 심각한 피부 반응을 경험할 위험이 높다. 이 연관성은 유럽 및 아시아 인구에서 확인되었다[8]. 또한, HLA-A 유전자는 항암제에 대한 반응에도 영향을 미친다. HLA-A*02:01과 같은 특정 HLA-A allele은 특정 암 관련 항원을 제시하면, T세포가 이를 인식하여 더 강력한 면역 반응을 유도할 수 있다[9]. 메토트렉세이트(methotrexate, MTX)는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, RA) 치료에 널리 사용되는 약물로, 연구에 따르면 HLA-DRB1*03 및 HLA-DRB1*04 유전자형을 가진 환자들은 MTX 치료에 더 잘 반응하거나 부작용을 덜 경험할 가능성이 높다[10]. 또한, HLA-DRB1*04 allele은 결핵 치료제 이소니아지드(isoniazid)로 인한 간 독성 발생과 관련이 있다[10]. 이와 같이 HLA 유전자는 다양한 약물 반응에 중요한 역할을 하며, 이를 고려한 맞춤형 치료는 환자의 안전성과 치료 효과를 높이는 데 기여한다[11].

HLA 유전자는 나라, 인종에 따라 다양성을 나타낸다. HLA allele과 haplotype의 분포는 각 인종 및 종족의 독특한 유전적 역사와 환경적 요인에 의해 변화하기도 하는데, 여러 세대에 걸쳐 아프리카인들이 말라리아에 생존하면서, 아프리카 혈통의 일부 개인은 HLA-B*53:01 및 HLA-C*06:02와 같이 말라리아 내성이 있는 것으로 알려진 HLA-type을 보유하는 것에서 알 수 있다[12]. 또한, 유대인 인구에서 자가면역질환 pemphigus vulgaris와 관련된 HLA-DRB1*04:02, HLA-DQB1*03:02와의 연관성도 발견되었다[13]. 이처럼 특정 HLA 유전자 유형은 특정 지역에서 발생하는 질병에 대한 저항성을 가지며, 이러한 요인이 인종 간 HLA 유전자의 분포 차이를 생성하고, 나아가 인구의 이동과 혼합을 거쳐 HLA 유전자의 다양성을 증가시키며 고유한 haplotype의 형성을 유도한다[14-16]. 이처럼 유전자와 질병과의 연관성에 관한 다양한 연구가 진행되고 있다[17, 18]. 흥미롭게도, 각 HLA-type 유전자 좌위 중 HLA-A와 HLA-DRB1은 대부분의 빈도수가 가장 높은 편에 해당하며, 각각이 다양한 질병과의 관계를 나타내고 있다[19-21].

그러나, 이러한 중요성에 비해 한국 인구를 대상으로 한 HLA 유전자 연구는 서구 연구에 비해 상대적으로 부족하며, 주로 가족 분석이나 골수 은행 등록자를 대상으로 한 일반 인구의 집단조사에 한정되어 있다[21]. 여전히 한국인의 HLA-A와 HLA-DRB1 간의 관계에 대한 분석은 추가로 진행되어야 하는 부분으로 남아있다. 따라서, 본 연구는 한국 내 인구 집단 연구를 통해 특정 HLA 유전자의 분포와 다양한 유전자 조합의 특성을 분석하고, 이를 바탕으로 개인 맞춤형 의학 및 치료 접근법 개발에 기여할 수 있는 기초 자료를 제공하는 것을 목표로 하며, 특정 HLA-A allele이 HLA-DRB1 allele과 어떻게 연결되어 있는지 조사하여, 강력한 유전적 연관성을 지닌 haplotype을 식별하고, HLA-A haplotype과 HLA-DRB1 haplotype의 비율을 제시함으로써 HLA haplotype 연구를 확장하는 데 기여하고자 한다.

우리는 총 790명의 건강한 한국인을 대상으로 HLA-A 및 HLA-DRB1 allele의 분포를 연구하였다. 궁극적으로는 이러한 allele 빈도와 haplotype 연관성이 특정 질병의 감수성 또는 면역 반응에 어떤 영향을 미치는지 이해하려고 한다. 이는 향후 한국 인구의 유전적 다양성을 더 깊이 이해하고, 이 지식을 바탕으로 질병 예방 및 치료 전략을 개발하는 데 기여할 것이다. 또한, 이 연구 결과는 전 세계 다른 인구 집단과의 비교 연구에도 중요한 기초 자료를 제공할 것이다.

재료 및 방법

1. 연구 대상자

본 연구는 서울중앙혈액원으로부터 헌혈 공여자의 혈액을 Leukocyte Reduction System (LRS) chamber의 형태로 공급받았으며, 세브란스병원 연구심의위원회로부터 연구용 혈액 공급 심의 승인을 받아 진행하였다(approval numbers: 4-2018-0803). 2018년 11월 29일부터 2024년 5월 3일까지 혈액을 수집하였으며, 헌혈 공여자의 혈액으로부터 분리한 peripheral blood mononuclear cell (PBMC) 최종 790개 샘플을 연구 대상으로 사용하였다. PBMC는 Ficoll-Paque Plus (GE Healthcare)를 사용하여 밀도 구배 원심분리의 방법으로 분리하였다. 모든 혈액은 서울중앙혈액원의 업무 매뉴얼의 검체 채취 기준에 따라 채취된 혈액으로, LRS chamber 당 약 2∼5×108의 PBMC가 분리되어 연구에 사용되었다.

2. DNA 샘플 수집

QuickGene-Mini 80 (KURABO) 핵산 분리 장치를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 연구 대상자들의 샘플에서 고순도의 게놈 DNA를 추출한 후, HLA Locus의 고해상도 분석을 위해 polymerase chain reaction-sequence based typing (PCR-SBT) 방법으로 DNA 증폭, 정제, sequencing 반응 및 자동염기분석기로 최종 분석을 수행하였다.

3. HLA-A 및 HLA-DR 분석

HLA-A 유전자형은 PCR과 PCR-SBT 방법을 사용하여 HLA-A 유전자의 엑손 2, 3, 4의 염기서열을 분석하여 수행되었으며, HLA-DRB1 유전자형은 동일한 방법으로 HLA-DRB1 유전자의 엑손 2의 염기서열을 분석하여 수행되었다.

AVITATM HLA-A SBT 키트와 AVITATM HLA-DRB1 SBT 키트(Biowithus)를 사용하여 HLA-A의 엑손 2, 3, 4와 HLA-DRB1의 엑손 2를 포함하는 DNA를 증폭하였으며, 제조사의 분석 기준에 따라 수행되었다. 증폭된 PCR 생성물은 직접 서열화 반응을 사용하여 HLA-A와 HLA-DRB1의 유전자형을 분석하기 위해 서열화되었다.

HLA-DRB1 유전자의 경우, 엑손 2의 서열화 PCR에 Codon 86 이형 접합 용해 프라이머(HARP)도 사용되었다. 서열화 반응으로 생성된 HLA-A 및 HLA-DRB1의 염기서열은 ABI 3730 DNA 분석기(Applied Biosystems)를 사용한 전기영동을 통해 획득되었다. 획득된 샘플에서 HLA-A 유전자의 엑손 2, 3, 4 및 HLA-DRB1 유전자의 엑손 2의 염기서열 결과는 BIOWITHUS SBT 분석 소프트웨어 버전 2.7.4 (Biowithus)를 사용하여 분석되었다.

4. 상관성 분석 및 통계 분석

본 연구에서는 6번 염색체의 P arm HLA region에 위치한 HLA-A와 HLA-DRB1의 상관관계를 분석하였으며, 이를 위해 R 프로그램을 사용하여 카이 제곱 검정(chi-square test)을 수행하였다. Table에서 제시된 X2값은 관찰된 빈도와 기대된 빈도 간의 차이를 측정하는 통계량으로, 두 변수 간의 독립성을 평가하는 데 사용된다. X2값은 관찰된 빈도와 기대된 빈도 간의 차이를 제곱하여 기대된 빈도로 나눈 값을 합산하여 계산된다. 이 값이 클수록 관찰된 빈도와 기대된 빈도 간의 차이가 크다는 것을 의미하며, 따라서 두 변수 간의 관계가 독립적이지 않고 상관관계가 있을 가능성이 높아진다. 통계적 유의성은 X2값과 자유도를 기반으로 산출된 P-value를 통해 판단한다. 본 연구에서는 P-value가 0.05, 0.01, 0.001 미만일 때 유의하다고 간주하였다. 분석에 사용된 데이터는 사전에 결측치를 처리하였으며, 결측치가 있는 경우 이를 제외하고 분석을 진행하였다. 빈도 분석을 통해 HLA-A와 HLA-DRB1의 allele 또는 haplotype의 분포를 파악하였으며, 상관 분석을 통해 변수 간의 상관계수를 추가로 확인하였다.

결 과

1. 다양한 allele 빈도

본 연구의 목적은 한국 인구에서 HLA-A 및 HLA-DRB1 allele의 빈도와 이들 allele 간의 haplotype 연관성을 포괄적으로 분석하는 데 있다. 이를 위해 총 790명의 건강한 한국인을 대상으로 HLA-A 및 HLA-DRB1 allele의 분포를 조사하였다. 그 결과, HLA-A의 혈청학적 allele 빈도는 0.5%에서 30.0%까지 다양한 범위를 보였으며, HLA-DRB1의 혈청학적 allele 빈도 역시 0.7%에서 19.1%까지 분포하는 것으로 나타났다(Table 1).

Allele frequencies of HLA-A and HLA-DR serologic type in Korean

HLA-A HLA-DR


Allele Frequency (%) Allele Frequency (%)
A2 30.0 DR4 19.1
A24 21.9 DR13 10.7
A33 15.1 DR9 9.9
A11 8.5 DR15 9.7
A26 7.9 DR12 9.0
A31 5.9 DR8 8.8
A30 5.7 DR7 8.3
A3 1.7 DR1 8.0
A1 1.4 DR14 8.0
A32 0.8 DR11 4.5
A29 0.6 DR3 1.9
A68 0.5 DR10 1.6
DR16 0.7

Abbreviation: HLA, human leukocyte antigen.



A allele을 탐지하기 위해 A allele을 사용하는 총 29가지 다른 A allele이 발견되었으며 가장 빈도수가 높은 9가지의 allele은 A*24:02 (21.7%), A*02:01 (17.2%), A*33:03 (14.9%), A*02:06 (8.4%), A*11:01 (8.4%), A*31:01 (5.9%), A*26:01 (4.6%), A*30:01 (3.6%), A*02:07 (3.1%)의 비율로 분석되었으며, 나머지 20가지의 A allele은 0.1%∼3.0% 미만의 비율로 분석된다. 또한, DRB1 allele을 탐지하기 위해 DRB1 allele을 사용하는 총 30가지 다른 DRB1 allele이 발견되었으며 그중 빈도수가 높은 6가지는 DRB1*09:01 (9.9%), DRB1*13:02 (9.5%), DRB1*07:01 (8.3%), DRB1*01:01 (8.0%), DRB1*04:05 (7.4%), DRB1*15:01 (7.1%)의 비율로 분석되었으며, 나머지 24가지의 DRB1 allele은 0.1%∼7.0% 미만의 비율로 분석된다(Table 2).

Allele frequencies of HLA-A and HLA-DR in Korean

HLA-A HLA-DR


Allele Frequency (%) Allele Frequency (%)
A*24:02 21.7 DRB*09:01 9.9
A*02:01 17.2 DRB*13:02 9.5
A*33:03 14.9 DRB*07:01 8.3
A*02:06 8.4 DRB*01:01 8.0
A*11:01 8.4 DRB*04:05 7.4
A*31:01 5.9 DRB*15:01 7.1
A*26:01 4.6 DRB*08:03 6.3
A*30:01 3.6 DRB*12:01 5.4
A*02:07 3.1 DRB*11:01 4.3
A*26:02 2.4 DRB*04:03 4.1
A*30:04 2.1 DRB*04:06 3.7
A*03:01 1.5 DRB*12:02 3.6
A*01:01 1.4 DRB*14:01 2.8
A*26:03 0.9 DRB*15:02 2.6
A*32:01 0.8 DRB*08:02 2.5
A*02:03 0.6 DRB*04:04 2.1
A*29:01 0.6 DRB*14:05 2.0
A*02:10 0.6 DRB*03:01 1.9
A*68:01 0.4 DRB*14:03 1.7
A*03:02 0.3 DRB*10:01 1.6
A*11:02 0.2 DRB*13:01 1.2
A*33:25 0.1 DRB*14:06 1.0
A*02:05 0.1 DRB*04:10 0.9
A*02:36 0.1 DRB*16:02 0.7
A*24:08 0.1 DRB*04:01 0.6
A*24:20 0.1 DRB*04:07 0.2
A*24:35 0.1 DRB*14:04 0.2
A*26:new 0.1 DRB*11:06 0.2
A*68:24 0.1 DRB*14:07 0.2
DRB*14:02 0.1

Abbreviation: HLA, human leukocyte antigen.



2. Haplotype의 유전적 연관성

HLA-A와 HLA-DRB1 간의 유전적 연관성을 분석하기 위해 chi-square test로 통계적 상관관계 및 유의성을 분석하였다. Table 36에서 HLA-A2, A11, A24, A33과 HLA-DRB1의 합계 유전자형을 haplotype으로 나타내고, haplotype frequency (HF)는 각 합계 유전자형의 빈도를 나타내며 특정 질병과의 관련성을 추정하기 위해 사용되었다. X2 (Chi-Squared Test)는 연관성의 통계적 유의성을 검증하기 위한 카이 제곱 검정 값이다. 유의수준 0.05, 0.01, 0.001을 *, **, *** 표시로 통계적 유의성의 수준을 표시하였다. 각 열은 특정 HLA-A 유전자형과 그들의 빈도 및 유의성 값을 나타낸다. 이 데이터를 통해 특정 HLA-A2, A11, A24, A33 등의 유전자형이 특정 HLA-DRB1 유전자형과 유의미한 상관관계를 갖는지 분석하였다.

HLA-A2 and A*02 alleles showing significant associations with HLA-DRB1 allele

HLA-A2-DR haplotype HF X2 Associated A*02 alleles

A*02:01 A*02:03 A*02:06 A*02:07 A*02:10 A*02:36






HF X2 HF X2 HF X2 HF X2 HF X2 HF X2
A2-DRB1*01:01 3.9 17.9*** 2.3 12.0*** 0.0 - 1.3 6.6* 0.2 - 0.1 - 0.0 -
A2-DRB1*03:01 0.9 - 0.5 - 0.0 - 0.3 - 0.1 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*04:01 0.1 - 0.1 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*04:03 1.9 6.0* 1.6 16.7*** 0.0 - 0.2 - 0.1 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*04:04 1.0 - 0.3 - 0.0 - 0.4 - 0.2 - 0.1 - 0.0 -
A2-DRB1*04:05 2.9 3.9* 1.4 - 0.0 - 1.2 6.3* 0.2 - 0.1 - 0.0 -
A2-DRB1*04:06 1.6 - 1.0 - 0.0 - 0.6 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*04:07 0.1 - 0.1 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*04:10 0.4 - 0.1 - 0.0 - 0.2 - 0.0 - 0.1 4.6* 0.0 -
A2-DRB1*07:01 2.2 - 1.3 - 0.0 - 0.5 - 0.2 - 0.1 - 0.1 -
A2-DRB1*08:02 0.8 - 0.7 - 0.0 - 0.1 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*08:03 3.7 32.9*** 1.7 5.4* 0.2 - 0.7 - 1.2 54.7*** 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*09:01 2.9 - 1.8 - 0.0 - 0.7 - 0.4 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*10:01 0.4 - 0.2 - 0.0 - 0.2 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*11:01 1.3 - 0.7 - 0.0 - 0.5 - 0.2 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*11:06 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*12:01 1.9 - 1.2 - 0.0 - 0.5 - 0.2 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*12:02 0.7 - 0.5 - 0.0 - 0.2 - 0.1 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*13:01 0.1 - 0.1 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*13:02 0.4 37.4*** 0.2 18.4*** 0.2 - 0.1 9.1** 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*14:01 0.2 8.3** 0.1 - 0.0 - 0.0 - 0.1 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*14:02 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*14:03 0.2 - 0.1 - 0.0 - 0.1 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*14:04 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*14:05 0.3 - 0.2 - 0.1 - 0.1 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*14:06 0.1 - 0.0 - 0.0 - 0.1 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*14:07 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*15:01 1.2 5.9* 0.1 14.2*** 0.1 - 0.9 - 0.2 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*15:02 0.2 7.0** 0.0 5.0* 0.2 8.4** 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A2-DRB1*16:02 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -

*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001.

Abbreviations: HLA, human leukocyte antigen; HF, haplotype frequency; –, no significant association with P>0.05.



HLA-A24 alleles showing significant associations with HLA-DRB1 allele

HLA-A24-DR haplotype HF X2 A*24:02 A*24:08 A*24:20 A*24:35




HF X2 HF X2 HF X2 HF X2
A24-DRB1*01:01 2.4 - 2.4 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*03:01 0.2 - 0.2 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*04:01 0.3 - 0.3 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*04:03 1.2 - 1.1 - 0.0 - 0.1 5.3* 0.0 -
A24-DRB1*04:04 0.6 - 0.6 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*04:05 2.0 - 2.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*04:06 0.7 - 0.7 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*04:07 0.1 - 0.1 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*04:10 0.1 - 0.1 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*07:01 1.4 - 1.4 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*08:02 0.4 - 0.4 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*08:03 0.4 11.0* 0.4 10.7** 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*09:01 3.2 7.1** 3.2 7.5** 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*10:01 0.3 - 0.3 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*11:01 1.0 - 1.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*11:06 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*12:01 1.2 - 1.2 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*12:02 0.7 - 0.6 - 0.1 6.3* 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*13:01 0.2 - 0.2 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*13:02 2.0 - 2.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*14:01 0.8 - 0.8 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*14:02 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*14:03 0.5 - 0.5 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*14:04 0.2 6.3* 0.2 6.4* 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*14:05 0.2 - 0.2 - 0.0 - 0.0 - 0.1 11.8***
A24-DRB1*14:06 0.2 - 0.2 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*14:07 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*15:01 1.0 - 1.0 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*15:02 0.8 - 0.8 - 0.0 - 0.0 - 0.0 -
A24-DRB1*16:02 0.4 3.9* 0.4 4.0* 0.0 - 0.0 - 0.0 -

*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001.

Abbreviations: HLA, human leukocyte antigen; HF, haplotype frequency; –, no significant association with P>0.05.



HLA-A11 alleles showing significant associations with HLA-DRB1 allele

HLA-A11-DR haplotype HF X2 A*11:01 A*11:02


HF X2 HF X2
A11-DRB1*01:01 0.8 - 0.7 - 0.1 -
A11-DRB1*03:01 0.2 - 0.2 - 0 -
A11-DRB1*04:01 0 - 0 - 0 -
A11-DRB1*04:03 0.7 4.5* 0.7 4.8* 0 -
A11-DRB1*04:04 0.2 - 0.2 - 0 -
A11-DRB1*04:05 0.6 - 0.6 - 0 -
A11-DRB1*04:06 1.1 21.4*** 1.1 22.1*** 0 -
A11-DRB1*04:07 0 - 0 - 0 -
A11-DRB1*04:10 0 - 0 - 0 -
A11-DRB1*07:01 0.3 - 0.3 - 0 -
A11-DRB1*08:02 0.1 - 0.1 - 0 -
A11-DRB1*08:03 0.3 - 0.3 - 0 -
A11-DRB1*09:01 0.7 - 0.7 - 0 -
A11-DRB1*10:01 0.2 - 0.2 - 0 -
A11-DRB1*11:01 0.2 - 0.2 - 0 -
A11-DRB1*11:06 0 - 0 - 0 -
A11-DRB1*12:01 0.6 - 0.6 - 0 -
A11-DRB1*12:02 1 18.3*** 1 18.9*** 0 -
A11-DRB1*13:01 0.1 - 0.1 - 0 -
A11-DRB1*13:02 0.3 - 0.3 - 0 -
A11-DRB1*14:01 0.2 - 0.2 - 0 -
A11-DRB1*14:02 0 - 0 - 0 -
A11-DRB1*14:03 0 - 0 - 0 -
A11-DRB1*14:04 0 - 0 - 0 -
A11-DRB1*14:05 0.2 - 0.2 - 0 -
A11-DRB1*14:06 0 - 0 - 0 -
A11-DRB1*14:07 0.1 - 0.1 - 0 -
A11-DRB1*15:01 0.7 - 0.7 - 0 -
A11-DRB1*15:02 0.2 - 0.1 - 0.1 4.0*
A11-DRB1*16:02 0.1 - 0.1 - 0 -

*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001.

Abbreviations: HLA, human leukocyte antigen; HF, haplotype frequency; –, no significant association with P>0.05.



HLA-A33 alleles showing significant associations with HLA-DRB1 allele

HLA-A33-DR haplotype HF X2 A*33:03 A*33:25


HF X2 HF X2
A33-DRB1*01:01 0.1 15.5*** 0.1 15.2*** 0 -
A33-DRB1*03:01 0.2 - 0.2 - 0 -
A33-DRB1*04:01 0.2 - 0.2 - 0 -
A33-DRB1*04:03 0 8.4** 0 8.3** 0 -
A33-DRB1*04:04 0 - 0 - 0 -
A33-DRB1*04:05 0.1 14.0* 0.1 13.8* 0 -
A33-DRB1*04:06 0.3 - 0.3 - 0 -
A33-DRB1*04:07 0 - 0 - 0 -
A33-DRB1*04:10 0.1 - 0.1 - 0 -
A33-DRB1*07:01 1.2 - 1.2 - 0 -
A33-DRB1*08:02 0.3 - 0.3 - 0 -
A33-DRB1*08:03 0.7 - 0.7 - 0 -
A33-DRB1*09:01 0.7 7.0** 0.7 6.8** 0 -
A33-DRB1*10:01 0 - 0 - 0 -
A33-DRB1*11:01 0.2 - 0.2 - 0 -
A33-DRB1*11:06 0.1 - 0.1 - 0 -
A33-DRB1*12:01 0.7 - 0.7 - 0 -
A33-DRB1*12:02 0.2 - 0.2 - 0 -
A33-DRB1*13:01 0.2 - 0.2 - 0 -
A33-DRB1*13:02 6.1 219.3*** 5.9 206.8*** 0.2 10.0**
A33-DRB1*14:01 0.4 - 0.4 - 0 -
A33-DRB1*14:02 0.1 - 0.1 - 0 -
A33-DRB1*14:03 0.4 - 0.4 - 0 -
A33-DRB1*14:04 0 - 0 - 0 -
A33-DRB1*14:05 0.7 7.4** 0.7 7.6** 0 -
A33-DRB1*14:06 0.2 - 0.2 - 0 -
A33-DRB1*14:07 0 - 0 - 0 -
A33-DRB1*15:01 1.4 - 1.4 - 0 -
A33-DRB1*15:02 0.7 - 0.7 - 0 -
A33-DRB1*16:02 0.1 - 0.1 - 0 -

*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001.

Abbreviations: HLA, human leukocyte antigen; HF, haplotype frequency; –, no significant association with P>0.05.



HLA-A2와 DRB1*01:01 haplotype은 HF 3.9의 빈도로 나타나며 X2 17.9의 유의한 연관성을 갖고 있으며, 유의미한 연관 유전자형은 A*02:01 (HF, 2.3; X2, 12.0)과 A*02:06 (HF, 1.3; X2, 6.6)이다. 또한 HLA-A2와 DRB1*08:03 haplotype은 HF 3.7의 빈도로 나타나며 X2 32.9의 유의한 연관성을 갖고 있으며, 유의미한 연관 유전자형은 A*02:01 (HF, 1.7; X2, 5.4)과 A*02:07 (HF, 1.2; X2, 54.7)이다(Table 3).

HLA-A24와 DRB1*08:03 haplotype은 HF 0.4의 빈도로 나타나며 X2 11.0의 유의한 연관성을 갖고 있으며, 유의미한 연관 유전자형은 A*24:02 (HF, 0.4; X2, 10.7)이다. 또한 HLA-A24와 DRB1*09:01 haplotype은 HF 3.2의 빈도로 나타나며 X2 7.1의 유의한 연관성을 갖고 있으며, 유의미한 연관 유전자형은 A*24:02 (HF, 3.2; X2, 7.5)이다(Table 4).

HLA-A11과 DRB1*04:06 haplotype은 HF 1.1의 빈도로 나타나며 X2 21.4의 유의한 연관성을 갖고 있으며, 유의미한 연관 유전자형은 A*11:01 (HF, 1.1; X2, 22.1)이다. 또한 HLA-A33과 DRB1*13:02 haplotype은 HF 6.1의 빈도로 나타나며 X2 219.3의 유의한 연관성을 갖고 있으며, 유의미한 연관 유전자형은 A*33:03 (HF, 5.9; X2, 206.8)과 A*33:25 (HF, 0.2; X2, 10.0)이다(Tables 5, 6).

3. 질병 감수성 및 면역 반응

HLA 유전자형과 질병 감수성 및 면역 반응의 관계는 면역학 및 유전학 연구에서 중요한 영역이다[22]. 연구에서 도출된 allele과 haplotype의 분포는 특정 질병과의 연관성을 규명하는 데 중요한 단서를 제공할 수 있다[23]. 이러한 정보는 질병 감수성과 면역 반응을 이해하는 데 중요한 역할을 하며, 개인 맞춤 의학에서 중요한 응용 가능성을 가진다.

이 연구에서 HLA-A allele1과 HLA-A allele2는 121개의 조합이 관찰되었고, 가장 높은 빈도로 나타나는 상위 10개의 HLA-A allele 조합을 Figure 1에 표현하였다. 그림을 보면, 한국 인구 790명 중 HLA-A allele1과 HLA-A allele2의 조합은 HLA-A A*02:01과 HLA-A A*24:02의 조합이 9.8%로 가장 높은 비율을 차지하여 가장 흔한 조합임을 알 수 있었다(Figure 1).

Fig. 1. HLA-A allele1 and HLA-A allele2 haplotype combinations commonly found in Koreans. It displays the distribution of HLA-A allele1 and HLA-A allele2 allele combinations found within the study population. The donut chart displays the Top 10 distribution percentages for each combination, highlighting the HLA-A allele1 A*02:01 and HLA-A allele2 A*24:02 combination as the most frequently occurring combination at 9.75%. The data highlight the diversity and varying frequencies of HLA gene combinations, which are important for studies related to genetic diversity, disease susceptibility, and transplant suitability.
Abbreviation: HLA, human leukocyte antigen.

또한 HLA-DRB1 allele1과 HLA-DRB1 allele2는 200개의 조합이 관찰되었고, 가장 높은 빈도로 나타나는 상위 10개의 HLA-DRB1 allele 조합을 Figure 2에 표현하였다(Figure 2).

Fig. 2. HLA-DRB1 allele1 and HLA-DRB1 allele2 haplotype combinations commonly found in Koreans. It displays the distribution of the Top 10 HLA-DRB1 allele1 and HLA-DRB1 allele2 combinations within a specific population, as represented in a donut chart. The combination of HLA-DRB1 allele1 DRB1*01:01 and HLA-DRB1 allele2 DRB1*13:02 is the most prevalent, constituting 2.49% of the population studied. This chart provides insights into the genetic linkage and potential co-expression patterns between the HLA-DRB1 allele1 and HLA-DRB1 allele2 loci, which are significant for understanding immunological compatibilities and disease association studies.
Abbreviation: HLA, human leukocyte antigen.

HLA-DRB1 allele의 조합 비율은 HLA-A allele 조합 비율과 비교하였을 때 큰 차이를 보이지 않았다. 이는 HLA-DRB1 allele이 인구 내에서 유전적 변이가 상대적으로 적고, 비교적 일정한 빈도로 유지된다는 의미일 수 있다. HLA-DRB1 allele의 이러한 안정성은 인구 집단에서 특정 유전자 조합이 오랜 시간 동안 보존되어 왔음을 시사하며, 이는 면역 반응에서 보다 일관된 패턴을 제공할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, HLA-DRB1은 항원 제시 과정에서 중요한 역할을 하며, 특정 질병에 대한 반응이나 이식 거부 반응에서 면역 체계의 핵심적인 기능을 수행한다[24]. 따라서 HLA-DRB1의 안정된 조합은 특정 질병에 대한 인구 집단의 반응을 보다 예측 가능하게 하며, 이식 거부 반응에서도 일정한 면역적 특성을 제공할 수 있다. 반면, HLA-A allele1과 HLA-A allele2 조합에서 빈도 차이가 있다는 것은 이 영역이 더 다양한 유전적 변이를 가지고 있음을 나타낸다. 이는 HLA-A 영역이 인구 내에서 다양한 면역적 적응을 통해 진화해 왔음을 의미하며, 다양한 질병이나 환경 조건에 대한 적응에 중요할 수 있다.

HLA 유전자형의 빈도와 통계적 유의성은 해당 유전자형이 특정 질병에 감수성이 있거나 저항성을 가지고 있음을 시사하며, 이 정보는 특정 인구 집단에서의 질병 발병률 예측에도 활용될 수 있다. HLA 유전자형은 항원 제시 과정에서 중요한 역할을 하므로, 특정 HLA 유전자형이 특정 항원과 어떻게 상호작용을 하는지 이해하는 것은 백신 개발이나 면역 치료 전략을 설계하는 데 중요하다.

그리고 개인의 HLA 유전자형을 분석함으로써, 개인 맞춤형 의약품 및 치료 방법을 개발하는 데 활용할 수 있다. 특정 HLA 유전자형을 가진 환자에게는 특정 약물이나 치료 방법이 더 효과적이거나 부작용이 적을 수 있다.

고 찰

본 연구는 한국 인구 내에서 HLA-A 및 HLA-DRB1 allele의 다양한 분포를 확인하였으며, 일부 allele은 높은 빈도로 나타났다. 이러한 빈도의 차이는 인구 내 유전적 다양성의 지표로, 특정 질병에 대한 감수성이나 면역 반응을 연구하는 데 중요한 역할을 할 수 있다[24, 25]. 또한 chi-square test를 통해 HLA-A와 HLA-DRB1 간의 유전적 연관성을 분석하여 통계적 상관관계 및 유의성을 확인하였다. 특정 HLA-A allele과 HLA-DRB1 allele 간에 유의미한 haplotype 연관성이 있다는 것은 강력한 유전적 연관성을 암시하며, 또한 유전적 조합이 질병 발생에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 이를 통해 질병 예측 및 예방 전략 개발에 기여할 수 있다.

본 연구는 한국 인구 집단의 HLA allele 및 haplotype 분포를 대규모로 분석하고, 이를 다른 국가 및 인구 집단과 비교하여 유전적 다양성과 질병 감수성의 지리적 차이를 명확히 규명하는 데 의의가 있다. 기존 연구에서는 HLA allele의 분포를 제한적으로 보고한 경우가 많았으며, 한국 인구를 대상으로 한 연구는 특히 부족하였다. 본 연구는 한국 인구의 HLA 유전자형 데이터베이스를 확장하는 데 기여하며, 질병 연관성을 분석하기 위한 기초 자료로 활용될 수 있다.

HLA-A allele1과 HLA-A allele2의 조합은 121개가 관찰되었고, HLA-DRB1 allele1과 HLA-DRB1 allele2는 200개의 조합이 관찰되었다. HLA 유전자형과 질병 감수성 및 면역 반응의 관계는 면역학 및 유전학 연구에서 중요한 영역이다. 본 연구에서 도출된 allele과 haplotype의 분포와 조합은 특정 질병과의 연관성을 규명하는 데 중요한 단서를 제공할 수 있다. 이러한 정보는 질병 감수성과 면역 반응을 이해하는 데 중요한 역할을 하며, 개인 맞춤 의학에서 중요한 응용 가능성을 가진다. 이 연구에서 도출된 HLA-A 및 HLA-DRB1 allele의 분포는 이전의 한국 인구를 대상으로 한 연구들과 유사한 경향을 보였으며, 특히 HLA-A allele에 대해서는 A*02:01, A*24:02 및 A*33:03이, HLA-DRB1에 대해서는 DRB1*09:01과 DRB1*13:02 allele이 높은 빈도로 나타났다. 이는 기존 연구에서 보고된 HLA-A 및 HLA-DRB1 allele 빈도와의 연관성을 확인하며, 본 연구는 대규모의 샘플을 통해 이를 재확인하였다[26, 27].

이 연구의 결과를 바탕으로 한국 인구의 HLA allele 및 haplotype 분포를 다른 국가나 인구 집단과 비교하는 연구를 수행하여, 유전적 다양성과 질병 감수성의 지리적 차이를 이해할 수 있다. 예를 들어, 한국 인구의 HLA-A allele은 A*24:02 (21.7%), A*02:01 (17.2%), A*33:03 (14.9%), A*02:06 (8.4%), A*11:01 (8.4%)의 순서로 흔하게 나타나지만, 터키 인구의 HLA-A allele은 A*02:01 (20.2%), A*24:02 (13.8%), A*01:01 (13.0%), A*03:01 (9.5%), A*11:01 (7.1%)의 순서로 나타나며[14], 베트남 인구의 HLA-A allele은 A*11:01 (25%), A*24:02 (12.3%), A*02:01 (11.2%), A*03:03 (8.9%), A*02:03 (7.8%)의 순서로 나타나고[28], 사우디아라비아 인구의 HLA-A allele은 A*02:01 (18.5%), A*01:01 (8.4%), A*24:02 (7.8%), A*68:01 (6.2%), A*03:01 (5.9%)의 순서로 나타난다[29]. 한국 인구의 HLA-DRB1 allele은 DRB1*09:01 (9.9%), DRB1*13:02 (9.5%), DRB1*07:01 (8.3%), DRB1*01:01 (8.0%), DRB1*04:05 (7.4%)의 순서로 흔하게 나타나지만, 터키 인구의 HLA-DRB1 allele은 DRB1*07:01 (9.5%), DRB1* 11:01 (9.4%), DRB1*11:04 (8.9%), DRB1*03:01 (8.2%), DRB1*16:01 (6.6%)의 순서로 나타나며[14], 베트남 인구의 HLA-DRB1 allele은 DRB1*12:02 (31.0%), DRB1*09:01 (10.47%), DRB1*15:02 (7.54%); DRB1*07:01 (6.68%), DRB1*10:01 (6.63%)의 순서로 나타나고[28], 사우디아라비아 인구의 HLA-DRB1 allele은 DRB1*07:01 (16.2%), DRB1*03:01 (14.3%), DRB1*13:02 (6.3%), DRB1*10:01 (5.8%), DRB1*13:01 (5.7%)의 순서로 나타난다[29]. 이는 국가나 인구 집단 간의 유전적 다양성과 지리적 차이가 있음을 보여준다.

미국에서는 폐암, 난소암, 위암, 식도암 등의 암 유형에서 HLA-A*02:01, A*02:05, A*02:06을 가진 환자들이 높은 비율로 나타난다고 보고되었다[30]. 특히 한국인에서 RA 환자의 DRB1*04 빈도가 높고, 전신성 홍반 루푸스(SLE) 환자의 DRB1*15:01 빈도가 높다고 보고되었다[23]. 또한, 희귀병인 성인 발병 스틸병(AOSD) 환자에서는 DRB1*12와 DRB1*15가 뚜렷하게 많으며, 비호지킨 림프종(NHL) 환자에서는 DRB1*09가 양의 연관성을 보이며, 위암 환자에서는 DRB1*04가 매우 강하게 연관되어 있다고 보고되었다[23]. 이는 특정 HLA allele 및 haplotype과 관련된 질병 연관성을 더욱 심층적으로 분석하여 인종별 질병 예측 모델을 개발하고 유전자 검사 및 진단 접근 방식을 개선할 수 있음을 시사한다.

최근 HLA 연구는 T cell receptor specific T (TCR-T) 및 Soluble TCR과 같은 TCR 기반 치료법 연구에 중요한 역할을 하고 있다[31, 32]. TCR은 HLA에 의해 제시된 peptide에 특이적으로 반응을 하는데, 이러한 상호작용을 이용하여 특정 암세포 또는 감염된 세포를 대상으로 면역계를 활성화시키기 위해 TCR을 조작한다. 그리고 Soluble TCR은 자유롭게 순환하며 HLA-peptide 복합체를 표적으로 하여 면역 반응을 유도하는데, HLA 연구는 이러한 Soluble TCR이 정확히 특정 HLA 유형에 결합하여 원하는 peptide를 인식하도록 설계하는 데 도움을 주어 치료의 효과성과 안정성을 높이는 데 중요한 요소이다. FDA 승인을 받은 최초의 TCR 기반 암 치료제인 Kimmtrak을 개발한 Immunocore를 비롯하여 Melanoma associated antigen 4 (MAGE-A4)를 표적으로 하는 TCR 암 치료제를 개발한 Adaptimmune 등 많은 회사들이 TCR을 이용한 표적치료제를 개발하는 데 중요한 진전을 이루고 있다[31, 32].

HLA allele과 면역 반응 사이의 상호 작용을 더 깊이 연구하여, 백신 개발 및 면역 치료 전략을 최적화할 수 있다. 또한 HLA allele의 변이와 진화를 연구하여, 유전적 적응의 역사와 질병에 대한 생물학적 방어 메커니즘을 이해할 수 있다[7, 33]. 그러나 본 연구는 특정 질병과의 연관성을 직접 분석하지 않고 기존 연구 결과를 바탕으로 비교하였기 때문에, 실제 질병과의 연관성을 명확히 밝히기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다. 이러한 한계에도 불구하고, 본 연구는 한국 인구의 유전적 특성을 분석하는 중요한 기초 자료를 제공하며, 후속 연구를 위한 기반 데이터를 제시한다. 향후 추가 연구는 개인 맞춤형 의료 접근 방식을 향상시키고, 특정 인구 집단에서의 질병 관리 및 예방 전략을 개발하는 데 중요한 기여를 할 수 있다.

요 약

Human leukocyte antigen (HLA) 시스템은 주조직 적합성 복합체(major histocompatibility complex, MHC)의 일부분으로, 자가 세포와 비자가 세포 및 항원을 구분하여 면역 반응에서 중요한 역할을 한다. HLA allele의 다양한 변이는 질병 감수성과 면역 반응에 영향을 미치며, 이는 각기 다른 인구 집단에서 차이가 난다. 특히, HLA-A와 HLA-DRB1 allele은 다양한 면역 관련 질환과 연관되어 있어, 이러한 유전자의 빈도와 haplotype의 연관성을 이해하는 것이 유전학적 및 면역학적 연구에서 매우 중요하다. 한국인에서 이러한 특성의 분포를 조사하기 위해, 서울중앙혈액원에 헌혈한 자원자들의 혈액에서 peripheral blood mononuclear cell을 분리하고, 790명의 샘플에 대해 HLA 유전자형 분석을 수행하였다. 연구 결과, HLA-A와 HLA-DRB1 allele은 한국인 집단에서 널리 분포하고 있으며, HLA-A*24:02 (21.7%)와 HLA-DRB1*09:01 (9.9%)이 가장 빈번하게 나타났다. 특정 HLA-A와 HLA-DRB1 allele 간의 중요한 haplotype 연관성이 카이제곱 검정을 통해 확인되었으며, 이는 특정 유전자 조합이 질병 발병에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 이러한 통찰은 질병에 대한 예측 및 예방 전략 개발에 기여할 수 있다. 한국인 집단의 독특한 유전적 특성은 이 그룹에서 HLA allele과 haplotype 분포를 연구하는 것이 질병 감수성을 이해하는 중요한 지표임을 강조한다.

Acknowledgements

None

Funding

This work was supported by the National Research Foundation of Korea (NRF) grant funded by the Korea government (MSIT) (No. 2022R1A2C3005817 to B.C.C; 2022R1A2B5B02001403 to S.M.L). Also, this research was funded by the Bio & Medical Technology Development Program of the National Research Foundation funded by the Ministry of Science and ICT (2021R1I1A1A0105744 to J.B.L.)

Conflict of interest

None

Author’s information (Position)

Han HK1, Clinical laboratory technologist; Kim MH1, Clinical laboratory technologist; Jeong SS1, Clinical laboratory technologist; Kim DK1,2, Graduate student; Kim YT1, Resercher; Hwang JY1, Resercher; Kang SS1, Resercher; Yang SM1, Resercher; Lee S1,2, Resercher; Baek SJ1, Resercher; Na KM1, Resercher; Lee CY1, Resercher; Han YJ1, Resercher; Park SY1, Resercher; Hong MH3, Professor; Lee JB3, Professor; Lim SM3, Professor; Kim JH1, Adjunct professor; Pyo KH1,3,4, Adjunct professor; Cho BC3,4, Professor.

Author Contributions

-Conceptualization: Kim MH, Kim DK, Na KM, Pyo KH, Cho BC.

-Data curation: Kim YT, Hwang JY, Kim JH, Hong MH.

-Formal analysis: Kim YT, Hwang JY, Kang SS, Pyo KH.

-Methodology: Han HK, Jeong SS, Lee S, Park SY, Lim SM.

-Software: Kim YT, Hwang JY, Yang SM.

-Validation: Kim DK, Han YJ, Lee CY, Lee JB.

-Investigation: Baek SJ, Han HK, Jeong SS.

-Writing - original draft: Kim MH, Han HK, Kim DK.

-Writing - review & editing: Han HK, Kim MH.

Ethics approval

All procedures were performed in accordance with protocols approved by the Yonsei University Health System, Severance Hospital, Institutional Review Board (approval numbers: 4-2018-0803).

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