심장의 난원공은 태아의 우심방과 좌심방 사이에 위치한 구멍으로 엄마 뱃속의 태아가 혈액을 공급받기 위한 통로 역할을 한다. 출생과 동시에 자연적으로 닫히게 되지만, 인구의 약 10%∼25%에서는 닫히지 않은 채로 남아 있게 되는데 이를 난원공 개존증(patent foramen ovale, PFO)이라고 한다[1].
PFO는 미세한 구멍을 통해 흐르는 혈액이 적어 일상생활에 별다른 문제를 일으키지 않아 대부분이 질환을 모르고 살아간다. 하지만, 우심방과 좌심방 사이에 있는 구멍을 통해 정맥혈의 혈전과 같은 찌꺼기가 동맥혈과 섞이면 뇌경색을 일으킬 수 있으며, 젊은 연령층에서 원인이 불명확한 뇌경색이 발생했을 때 가장 큰 원인으로 PFO를 의심할 수 있다. 이를 확인하기 위한 검사로는 경식도 심장 초음파 검사(transesophageal echocardiography, TEE)와 경두개 초음파(transcranial doppler ultrasonography, TCD)를 통한 검사법이 있다. TEE는 PFO를 진단하는 가장 좋은 방법이지만 상당히 침습적이며 여러 합병증을 야기시킬 수 있고, TCD를 통한 진단법은 PFO 혹은 심장내 좌우단락(right to left shunt, RLS)을 진단하는 데 있어서 TEE보다 더 안전하고 쉬우며 경제적인 방법이라 할 수 있다[2]. 또한 TCD는 TEE와 동시에 수행할 때 RLS의 정량적 분석은 정확성이 거의 일치할 정도로 뛰어나고 TEE보다 민감도(sensitivity)와 특이도(specificity)가 더 좋다고 보고하였다[3, 4]. 이처럼 많이 알려진 장점에도 불구하고 측두부창의 불량으로 최대 30%까지 TCD 검사에 제한이 있다. 이 제한은 미세색전신호(microembolic signal, MES) 집중감시(monitoring)를 위한 대안으로 사용타당성을 평가하기 위한 다양한 시도로 이어졌다[3, 5]. Del Sette 등[3]은 RLS가 중간 또는 큰 경우, 척추기저동맥체계 monitoring은 RLS 진단에 매우 민감도와 특이도가 높다고 최근 보고하였다. Perren 등[5]은 후두부 창을 신뢰할 수 있는 것으로 보고하였다. 앉은 자세로 TCD를 수행하는 것은 더 많은 수의 MES를 생산할 수 있을 뿐만 아니라 척추기저동맥체계 monitoring을 더 쉽게 측정할 수 있기를 기대한다. 선행연구에서 신체 위치를 다르게 해서 RLS 진단을 위한 TCD 검사방법에 대해 안전성과 타당성을 보고하였다[6]. 불특정집단에서 RLS 진단결과가 shower pattern을 가진 경우가 허혈성 뇌졸중의 위험요인으로 더 높은 연관성을 가지고 있다고 알려져 있어 발살바 동작(valsalva maneuver, VM)을 하는 동안 RLS 진단을 정량화할 필요가 있다[4]. TEE에서 발견하지 못한 RLS를 TCD에서 진단할 수 있고[4], 검출된 MES를 이용해서 RLS 정도를 정량화할 수 있어 TCD 검사법의 활용이 증가하고 있다[4, 7]. 뇌경색 환자와 정상인보다 편두통으로 진단받은 환자가 PFO 결과가 양성인 경우가 많은 것으로 나타났다[8, 9].
그래서 본 연구에서는 우선 선행연구들과 차별화를 두기 위해 비교 대상을 현저히 많이 두었고, 좌우단락검사(RLS test) 시 blood 사용 유무와 환자 자세에 따른 실증적 결과 비교를 통해 보다 효과적이고 정확한 검사결과를 얻기 위한 방법을 제시함으로써 진단에 도움을 주고자 한다.
2005년 1월부터 2022년 3월까지 삼성서울병원에서 RLS test를 받은 환자(2,987명)를 대상으로 하였다. 우선 보정을 위해 중간대뇌동맥(middle cerebral artery, MCA)은 양쪽이 모두 관찰된 환자를 대상으로 하였고 양쪽 측두부창이 불량인 경우는 뇌바닥동맥(basilar artery, BA)으로 대체해서 검사하였다. 검사에 필요한 재료는 TCD 장비(VIASYS pioneer TC8080, Spencer PMD-150), 초음파 검사를 위한 헤드셋, 3-way connector, syringe, saline 등이 있다. 2005년 1월부터 2014년 3월까지는 blood를 사용하지 않고 공기 1 cc와 saline 9 cc만을 혼합하여 미세공기방울을 만든 뒤, 이를 전완의 정맥에 주입하면서 시행하였고, 이때 TCD로 40초 동안 미세공기방울의 신호를 감지하여 좌∙우 합계를 기록하는 방법을 사용하였다. 2014년 4월부터 2022년 3월까지는 공기 1 cc와 saline 8 cc에 blood 1 cc를 추가 혼합한 후 위와 같은 방법으로 시행하였다. Blood 사용 유무에 따른 분석은 blood를 혼합하지 않은 환자 1,398명(MCA: 1,349명, BA: 49명)과 blood를 혼합한 환자 1,396명(MCA: 1,268명, BA: 128명)을 대상으로 하였다. 그리고 환자 자세에 따른 분석에서는 blood를 혼합한 환자 중에서 누운 편안한 자세(resting), 누운 자세에서 VM 시행(supine with VM), 앉은 자세에서 VM 시행(sitting with VM), 이렇게 3가지 방법을 모두 시행한 환자 1,396명(MCA: 1,268명, BA: 128명)을 대상으로 하였다. Resting에서 음성일 경우 한 번 더 시행하고 나머지 방법은 1회씩 시행하여 40초 동안 미세공기방울의 합계를 기록하였다. 미세공기방울의 좌∙우 합계에 따른 결과 분류는 2000년 국제합의회의에서 논의되었던 International Consensus Criteria를 참고하였다(Figure 1) [10].
Blood 사용 유무에 따른 결과는 빈도분석을 시행하였다. 환자 자세에 따른 3그룹에서 양성인 686명을 대상으로 SPSS 22.0 (IBM Co.)를 사용해서 교차분석을 시행하였고 카이제곱검정(chi-square test)은 0.05하에서 통계적 유의성을 검정하였다. 그리고 Excel 2016 소프트웨어(Microsoft)를 사용해서 원래 gold standard는 TEE이지만 대체검사로 진행한 대상자들이기 때문에 RLS test 전체결과를 gold standard로 하였고 환자 자세에 따른 3그룹의 결과와 민감도(sensitivity), 특이도(specificity), 정확도(accuracy)를 비교하였다. 민감도는 실제 양성을 양성으로 판단할 확률을 의미하고, 특이도는 실제 음성을 음성으로 판단할 확률을 의미한다. 정확도는 실제 양성을 양성으로 판단하고, 실제 음성을 음성으로 판단할 확률을 의미한다. 본 연구의 모든 절차는 삼성서울병원 임상시험심사위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인(SMC IRB 2023-07-122)하에 진행되었다.
Blood 사용 유무에 따른 분석에서는 blood를 사용하지 않았을 때 positive는 1,349명 중 623명(46.2%), 혼합했을 때 positive는 1,268명 중 686명(54.1%)으로 혼합했을 때가 더 positive가 많은 것으로 나타났다(Table 1).
Comparison according to adding blood
Variables | No blood (n=1,349) | With blood (n=1,268) | |
---|---|---|---|
Sex | Female | 603 (44.7) | 590 (46.5) |
Male | 746 (55.3) | 678 (53.5) | |
Age group | Under 40s | 387 (28.7) | 304 (24.0) |
50s | 449 (33.3) | 361 (28.5) | |
60s | 318 (23.6) | 361 (28.5) | |
Over 70s | 195 (14.4) | 242 (19.0) | |
Result | Negative | 726 (53.8) | 582 (45.9) |
Positive | 623 (46.2) | 686 (54.1) |
n (%).
(1) 환자 자세에 따른 교차분석
RLS test 결과가 positive인 686명을 교차분석하였고 resting에서 category a는 298명(23.5%), category b는 329명(25.9%), category c는 59명(4.7%)인 것으로 나타났다. Supine with VM에서는 category a는 300명(23.7%), category b는 293명(23.1%), category c는 82명(6.5%), category d는 11명(0.9%)인 것으로 나타났다. Sitting with VM에서 category a는 152명(12.0%), category b는 386명(30.4%), category c는 129명(10.2%), category d는 19명(1.5%)인 것으로 나타났다(P<0.001) (Table 2).
Cross-tabulation analysis according to patient posture
Variables | Category | Positive (n=686) | χ2 | P-value |
---|---|---|---|---|
Resting | a: no detect | 298 (23.5) | 474.315 | <0.001 |
b: 1∼20 | 329 (25.9) | |||
c: over 20 | 59 (4.7) | |||
Supine with VM | a: no detect | 300 (23.7) | 470.8 | <0.001 |
b: 1∼20 | 293 (23.1) | |||
c: over 20 | 82 (6.5) | |||
d: shower | 11 (0.9) | |||
Sitting with VM | a: no detect | 152 (12.0) | 782.642 | <0.001 |
b: 1∼20 | 386 (30.4) | |||
c: over 20 | 129 (10.2) | |||
d: shower | 19 (1.5) |
n (%).
*P-values were calculated by chi-square test (P<0.001).
Abbreviation: VM, valsalva maneuver.
(2) 민감도, 특이도, 정확도 분석
① Resting에서의 비교
RLS test에서 686명이 positive로 나타났고, 이 중에서 resting에서 positive는 388명, negative는 298명인 것으로 나타났다. 민감도(sensitivity)는 56.7%, 특이도(specificity)는 100%, 정확도(accuracy)는 76.5%인 것으로 나타났다(Table 3).
Comparison on resting
Shunt (+) |
Shunt (‒) |
Total | Sensitivity (%) | Specificity (%) | Accuracy (%) | |
---|---|---|---|---|---|---|
Resting (+) |
388 | 0 | 388 | 56.7 | 100.0 | 76.5 |
Resting (‒) |
298 | 582 | 880 |
a)Shunt (+) is positive on the whole test. b)Shunt (‒) is negative on the whole test. c)Resting (+) is positive on resting. d)Resting (‒) is negative on resting.
② Supine with VM에서의 비교
RLS test에서 686명이 positive로 나타났고, 이 중에서 supine with VM에서 positive는 386명, negative는 300명인 것으로 나타났다. 민감도는 56.3%, 특이도는 100%, 정확도는 76.3%인 것으로 나타났다(Table 4).
Comparison on supine with VM
Shunt (+) |
Shunt (‒) |
Total | Sensitivity (%) | Specificity (%) | Accuracy (%) | |
---|---|---|---|---|---|---|
Supine with VM (+) |
386 | 0 | 386 | 56.3 | 100.0 | 76.3 |
Supine with VM (‒) |
300 | 582 | 882 |
a)Shunt (+) is positive on the whole test. b)Shunt (‒) is negative on the whole test. c)Supine with VM (+) is positive on supine with VM. d)Supine with VM (‒) is negative on supine with VM.
Abbreviation: VM, valsalva maneuver.
③ Sitting with VM에서의 비교
RLS test에서 686명이 positive로 나타났고, 이 중에서 sitting with VM에서 positive는 534명, negative는 152명인 것으로 나타났다. 민감도는 77.8%, 특이도는 100%, 정확도는 88.0%인 것으로 나타났다(Table 5).
Comparison on sitting with VM
Shunt (+) |
Shunt (‒) |
Total | Sensitivity (%) | Specificity (%) | Accuracy (%) | |
---|---|---|---|---|---|---|
Sitting with VM (+) |
534 | 0 | 534 | 77.8 | 100.0 | 88.0 |
Sitting with VM (‒) |
152 | 582 | 734 |
a)Shunt (+) is positive on the whole test. b)Shunt (–) is negative on the whole test. c)Sitting with VM (+) is positive on sitting with VM. d)Sitting with VM (‒) is negative on sitting with VM.
Abbreviation: VM, valsalva maneuver.
Blood 사용 유무에 따른 분석에서는 blood를 사용하지 않았을 때 positive는 49명 중 22명(44.9%), 혼합했을 때 positive는 128명 중 70명(54.7%)으로 혼합했을 때가 더 positive가 많은 것으로 나타났다(Table 6).
Comparison according to adding blood
Variables | No blood (n=49) | With blood (n=128) | |
---|---|---|---|
Sex | Female | 34 (69.4) | 104 (81.2) |
Male | 15 (30.6) | 24 (18.8) | |
Age group | Under 50s | 11 (22.4) | 21 (16.4) |
60s | 20 (40.8) | 41 (32.0) | |
Over 70s | 18 (36.8) | 66 (51.6) | |
Result | Negative | 27 (55.1) | 58 (45.3) |
Positive | 22 (44.9) | 70 (54.7) |
n (%).
(1) 환자 자세에 따른 교차분석
RLS test 결과가 positive인 70명을 교차분석하였고 resting에서 category a는 37명(28.9%), category b는 29명(22.7%), category c는 4명(3.1%)인 것으로 나타났다. Supine with VM에서는 category a는 34명(26.6%), category b는 28명(21.9%), category c는 8명(6.3%)인 것으로 나타났다. Sitting with VM에서 category a는 13명(10.2%), category b는 40명(31.3%), category c는 17명(13.3%)인 것으로 나타났다. Category d는 모든 자세에서 나타나지 않았다(P<0.001) (Table 7).
Cross-tabulation analysis according to patient posture
Variables | Category | Positive (n=70) | χ2 | P-value |
---|---|---|---|---|
Resting | a: no detect | 37 (28.9) | 36.841 | <0.001 |
b: 1∼20 | 29 (22.7) | |||
c: over 20 | 4 (3.1) | |||
Supine with VM | a: no detect | 34 (26.6) | 49.302 | <0.001 |
b: 1∼20 | 28 (21.9) | |||
c: over 20 | 8 (6.3) | |||
Sitting with VM | a: no detect | 13 (10.2) | 41.501 | <0.001 |
b: 1∼20 | 40 (31.3) | |||
c: over 20 | 17 (13.3) |
n (%).
*P-values were calculated by chi-square test (P<0.001).
Abbreviation: VM, valsalva maneuver.
(2) 민감도, 특이도, 정확도 분석
① Resting에서의 비교
RLS test에서 70명이 positive로 나타났고, 이 중에서 resting에서 positive는 33명, negative는 37명인 것으로 나타났다. 민감도는 47.1%, 특이도는 100%, 정확도는 71.0%인 것으로 나타났다(Table 8).
Comparison on resting
Shunt (+) |
Shunt (‒) |
Total | Sensitivity (%) | Specificity (%) | Accuracy (%) | |
---|---|---|---|---|---|---|
Resting (+) |
33 | 0 | 33 | 47.1 | 100.0 | 71.0 |
Resting (‒) |
37 | 58 | 95 |
a)Shunt (+) is positive on the whole test. b)Shunt (‒) is negative on the whole test. c)Resting (+) is positive on resting. d)Resting (‒) is negative on resting.
② Supine with VM에서의 비교
RLS test에서 70명이 positive로 나타났고, 이 중에서 supine with VM에서 positive는 36명, negative는 34명인 것으로 나타났다. 민감도는 51.4%, 특이도는 100%, 정확도는 73.4%인 것으로 나타났다(Table 9).
Comparison on supine with VM
Shunt (+) |
Shunt (‒) |
Total | Sensitivity (%) | Specificity (%) | Accuracy (%) | |
---|---|---|---|---|---|---|
Supine with VM (+) |
36 | 0 | 36 | 51.4 | 100.0 | 73.4 |
Supine with VM (‒) |
34 | 58 | 92 |
a)Shunt (+) is positive on the whole test. b)Shunt (‒) is negative on the whole test. c)Supine with VM (+) is positive on supine with VM. d)Supine with VM (‒) is negative on supine with VM.
Abbreviation: VM, valsalva maneuver.
③ Sitting with VM에서의 비교
RLS test에서 70명이 positive로 나타났고, 이 중에서 sitting with VM에서 positive는 57명, negative는 13명인 것으로 나타났다. 민감도는 81.4%, 특이도는 100%, 정확도는 89.8%인 것으로 나타났다(Table 10).
Comparison on sitting with VM
Shunt (+) |
Shunt (‒) |
Total | Sensitivity (%) | Specificity (%) | Accuracy (%) | |
---|---|---|---|---|---|---|
Sitting with VM (+) |
57 | 0 | 57 | 81.4 | 100.0 | 89.8 |
Sitting with VM (‒) |
13 | 58 | 71 |
a)Shunt (+) is positive on the whole test. b)Shunt (‒) is negative on the whole test. c)Sitting with VM (+) is positive on sitting with VM. d)Sitting with VM (‒) is negative on sitting with VM.
Abbreviation: VM, valsalva maneuver.
TCD를 이용한 PFO의 이상 유무를 측정하는 방법은 TEE에 비해 간단하고 비용이 저렴하며 비침습적이기 때문에 보다 효과적인 방법이다. 특이도 및 양성 예측도도 높기 때문에 TEE를 시행하기 어렵거나 합병증 고위험군인 경우 좋은 대체 검사가 될 수 있다[2]. 본 연구에서는 blood 사용 여부와 환자 자세에 따른 결과를 비교하고자 하였고, 보정을 위해 양쪽 MCA가 모두 관찰된 환자를 대상으로 하였다. 그리고 측두부창이 불량인 경우는 BA로 대체해서 검사한 자료를 바탕으로 비교하였다.
Blood 사용 유무에 따른 비교에서 MCA monitoring을 통한 자료에서는 blood를 사용하지 않았을 때 positive는 1,349명 중 623명(46.2%), 혼합했을 때 positive는 1,268명 중 686명(54.1%)으로 혼합했을 때가 더 positive가 많은 것으로 나타났다. BA monitoring 자료에서는 blood를 사용하지 않았을 때 positive는 49명 중 22명(44.9%), 혼합했을 때 positive는 128명 중 70명(54.7%)으로 혼합했을 때가 더 positive가 많은 것으로 나타났다. 두 자료를 통해 blood를 사용하지 않았을 때보다 혼합했을 때가 더 감지가 잘 되는 것으로 나타났다.
환자 자세에 따른 비교에서 MCA monitoring을 통한 자료에서는 RLS test에서 686명이 positive인 것으로 나타났다. 이 중에서 resting에서 category a는 298명(23.5%), category b는 329명(25.9%), category c는 59명(4.7%)으로 나타났고 정확도는 76.5%인 것으로 나타났다. Supine with VM에서는 category a는 300명(23.7%), category b는 293명(23.1%), category c는 82명(6.5%), category d는 11명(0.9%)으로 나타났고 정확도는 76.3%인 것으로 나타났다. Sitting with VM에서 category a는 152명(12.0%), category b는 386명(30.4%), category c는 129명(10.2%), category d는 19명(1.5%)으로 나타났고 정확도는 88.0%인 것으로 나타났다. 정리하면 supine with VM에서 category a가 resting에서보다 오히려 2명이 더 많은 것으로 나타났고, category b는 36명이 더 적은 것으로 나타났다. 그리고 resting보다 supine with VM에서, supine with VM보다 sitting with VM에서 category b, c, d가 더 많은 것으로 나타났고 정확도도 더 높은 것으로 나타났다. BA monitoring 자료에서는 RLS test에서 70명이 positive인 것으로 나타났다. 이 중에서 resting에서 category a는 37명(28.9%), category b는 29명(22.7%), category c는 4명(3.1%)으로 나타났고 정확도는 71.0%인 것으로 나타났다. Supine with VM에서는 category a는 34명(26.6%), category b는 28명(21.9%), category c는 8명(6.3%)으로 나타났고 정확도는 73.4%인 것으로 나타났다. Sitting with VM에서 category a는 13명(10.2%), category b는 40명(31.3%), category c는 17명(13.3%)으로 나타났고 정확도는 89.8%인 것으로 나타났다. Category d는 모든 자세에서 나타나지 않았다. MCA monitoring 비교 결과와 같이 BA monitoring 자료에서도 sitting with VM에서 category b, c가 더 많은 것으로 나타났고 정확도도 더 높은 것으로 나타났다.
선행연구들을 살펴보면, 검사방법 중에 resting보다 VM을 이용한 방법에서 더 많이 감지되었다고 보고되었다[6, 9-12]. 오른쪽 심방 및 PFO의 해부학 위치 때문에 서 있는 자세에서 더 많이 감지되었다고 보고되었다[6, 13, 14]. 그리고 생리식염수에 혈액을 혼합해서 사용한 환자에서 생리식염수만 사용한 환자보다 더 많이 감지되었다고 보고되었다[15-18]. 또한 왼쪽 측면으로 누운 자세 또는 앉은 자세에서 더 많이 감지되었다는 보고도 있다[6, 11, 19, 20].
앞선 내용들을 정리하면, 선행연구들과 부합되는 결과로 blood를 saline에 혼합했을 때 positive가 더 많은 것으로 나타났다. Resting과 supine with VM에서보다 sitting with VM에서 positive가 더 많은 것으로 나타났고 정확도도 더 높은 것으로 나타났다. 이에 blood를 saline에 혼합한 상태에서 sitting with VM 방법이 가능하다면 시행할 것을 제안하고자 한다.
이처럼 blood 사용 유무와 환자 자세에 따른 실증적 자료 비교를 통해 효과적인 방법을 제안하고자 하였고 만족할 만한 결과를 얻을 수 있었다. 하지만 본 연구에서 제한적이었던 부분은 민감도와 정확도를 산출하기 위해서는 gold standard인 TEE 결과와의 비교가 필요하지만, 본 연구대상자들은 TEE를 대체해서 검사한 환자들이라 비교할 수 없었다. 그리고 환자 자세에 따른 비교에서 MCA monitoring 자료 결과를 보면 supine with VM에서 category a가 resting에서보다 오히려 2명이 더 많은 것으로 나타났고, category b는 36명이 더 적은 것으로 나타났다. 이는 resting보다 supine with VM을 했을 때 positive가 더 많이 나온다는 선행연구[6, 9-12, 19, 20]와 차이를 보였다. Valsalva 충족 기준은 혈류속도 25% 이상 감소 시 충족으로 제시되어 있지만 환자의 상태에 따라 VM 수행능력에 차이가 있었고 충족기준이 정량화되어 있지 않아서 제한적이었다. 검사실에 VM을 위한 장비를 구비했다면 VM 수행정도를 수치화한 정량적 충족기준이 가능하리라 여겨진다. 그리고 검사를 위한 충분한 미세공기방울 정도, 주입 시 걸리는 시간 등 검사시행 조건에 따라 결과가 달라질 수도 있기에 주의가 필요하다고 사료된다. 향후 연구에서는 VM 정량화된 기준, 미세공기방울 혼합상태 기준(지정된 횟수 이용), 40초 기준 시점(주입 시에서 주입 완료 시로 변경) 등 검사의 정확도를 높일 수 있는 보다 자세한 기준도 함께 제시되었으면 한다.
경두개 초음파(transcranial doppler ultrasonography, TCD)를 이용한 난원공 개존증(patent foramen ovale)의 이상 유무를 측정하는 방법은 경식도 심장초음파검사(transesophageal echocardiography, TEE)에 비해 간단하고 비용이 저렴하며 비침습적이기 때문에 보다 효과적인 방법이다. 특이도 및 양성 예측도도 높기 때문에 TEE를 시행하기 어렵거나 합병증 고위험군인 경우 좋은 대체 검사가 될 수 있다. 그래서 본 연구에서는 TCD를 통해 보다 효과적이고 정확한 검사결과를 얻기 위한 방법으로 blood 사용 유무와 환자 자세에 따른 실증적 결과 비교를 통해 적절한 방법을 제안함으로써 진단에 도움을 주고자 한다. Blood 사용 여부와 환자 자세에 따른 결과를 비교하였고, 양쪽 중간대뇌동맥(middle cerebral artery)이 모두 관찰된 환자를 대상으로 하였다. 그리고 측두부창이 불량인 경우는 뇌바닥동맥(basilar artery)으로 대체해서 비교하였다. Blood를 혼합했을 때 positive가 더 많은 것으로 나타났다. Resting과 supine position using valsalva maneuver (VM)보다 sitting position using VM에서 positive가 더 많은 것으로 나타났고 정확도도 더 높은 것으로 나타났다. 이에 blood를 혼합한 상태에서 sitting position using VM 방법이 가능하다면 시행하는 것이 좋을 것으로 생각된다.
None
None
None
Kang KW, Clinical laboratory technologist; Lee EJ, Clinical laboratory technologist; Lee HK, Clinical laboratory technologist; Lee ES, Clinical laboratory technologist; Lim YH, Clinical laboratory technologist.
-Conceptualization: Kang KW, Lee EJ, Lee HK, Lee ES, Lim YH.
-Data curation: Kang KW, Lee EJ, Lee HK, Lee ES, Lim YH.
-Formal analysis: Kang KW, Lee EJ, Lee HK, Lee ES, Lim YH.
-Methodology: Kang KW, Lee EJ, Lee HK, Lee ES, Lim YH.
-Software: Kang KW, Lee EJ, Lee HK, Lee ES, Lim YH.
-Validation: Kang KW, Lee EJ, Lee HK, Lee ES, Lim YH.
-Investigation: Kang KW, Lee EJ, Lee HK, Lee ES, Lim YH.
-Writing - original draft: Kang KW.
-Writing - review & editing: Kang KW, Lee EJ, Lee HK, Lee ES, Lim YH.
All procedures were performed in accordance with protocols approved by the Samsung Medical Center Institutional Review Board (Approval numbers: SMC IRB 2023-07-122).