벤젠(benzene)은 산업화와 도시화로 인해 대기 오염의 주요 성분으로 알려져 있으며, 인체에 심각한 건강 위험을 초래할 수 있는 휘발성 유기화합물(volatile organic compounds, VOCs) 중 하나이다[1, 2]. 벤젠은 국제암연구소(international agency for research on cancer)에서 1군 발암물질로 인정된 매우 독성이 강한 오염물질로, 오존과 같은 2차 오염물질 형성에 기여할 수 있다[3]. 벤젠이 인체에 흡수되면, 간에서 시토크롬 P450 효소에 의해 페놀, 하이드로퀴논 등 여러 중간 대사산물이 생성되며, 이 대사산물이 DNA 및 단백질과 결합하여 산화적 손상을 유발하여 장기간 노출 시 백혈병 등 심각한 질환을 유발할 수 있다[4].

당뇨병(diabetes mellitus)은 전 세계적으로 급증하는 만성질환으로, 인슐린 저항성, 고혈당, 그리고 다양한 대사 장애를 특징으로 한다[5]. 과거에는 벤젠 흡입 독성이 당뇨병과 심혈관 질환의 원인으로 인식되지 않았다. 그러나 최근 동물 실험과 역학 연구들은 벤젠 노출로 생성된 대사산물이 산화 스트레스와 인슐린 저항성을 유발하여 당뇨병 발병률과 상관관계가 있을 가능성을 제기하고 있다[6-9]. 벤젠 노출은 주로 트랜스, 트랜스-뮤콘산(trans,trans-muconic acid, t,t-MA) 및 S-페닐머캅투르산(S-phenylmercapturic acid, SPMA)과 같은 대사산물의 소변 수치를 측정하여 평가한다[10, 11]. Gomes 등[12]의 연구에 따르면, 공기 중 벤젠 농도는 소변 t,t-MA 농도보다 소변 SPMA 농도와 더 높은 상관관계를 보였으며, 이는 소변 SPMA가 벤젠 노출의 더 신뢰할 수 있는 바이오마커임을 암시한다. SPMA의 유용성이 점차 인정되면서, 최근 SPMA가 당뇨병과 같은 만성 대사성 질환 및 신장 기능 장애와도 연관될 가능성이 보고되고 있다[8, 13].

벤젠의 대사체인 SPMA와 당뇨병 간의 연관성에 대한 연구는 현재 거의 이루어지지 않았다. 특히, 벤젠이 인체 내에서 산화적 스트레스와 인슐린 저항성을 유발할 수 있다는 점을 고려할 때, SPMA와 당뇨병 간의 연관성을 밝히는 연구는 매우 중요하다. 따라서 본 연구는 2020년부터 2021년까지 진행된 8기 국민건강영양조사(Korean National Health and Nutrition Examination Survey, KNHANES) 데이터를 활용하여, 환경적 벤젠 노출과 당뇨병 유병률 간의 연관성을 분석하고자 한다. 이를 통해 환경유해물질 노출이 대사성 질환에 미치는 영향을 보다 명확히 이해하고, 이를 바탕으로 예방 및 관리 전략을 마련하는 데 기여하고자 한다.

1. 연구 대상

질병관리청은 국민의 건강 상태를 평가하고자 2020년부터 2021년까지 제8기 국민건강영양조사에 참여한 총 1,980명(남자 893명, 여자 1,087명)을 대상으로 조사를 진행하였다. 그러나 본 연구에서는 분석에 사용된 변수에 결측치가 있는 281명을 부모집단에서 제외하였다(Figure 1). 구체적으로, SPMA 자료가 없는 121명, 신체 활동 데이터가 없는 97명, 당뇨병 관련 혈액검사 데이터가 없는 22명, 혈압 데이터가 없는 20명, 체질량지수(body mass index, BMI) 데이터가 없는 15명, 그리고 가구 소득 관련 사회경제적 데이터가 없는 6명이 분석에서 제외되었다. 이에 따라 본 연구의 최종 분석 대상 집단은 남자 773명(45.5%)과 여자 926명(54.5%)으로 구성된 총 1,699명이었다.

Fig. 1. Flow diagram of the present study.

제8기 국민건강영양조사는 질병관리청 연구윤리심의위원회(institutional review board, IRB)에서 매년 심의를 받았으며, 본 연구는 연구윤리심의위원회의 심의면제 승인을 받은 후 수행되었다(IRB approval number: SHIRB-202407-HR-235-01).

2. 환경유해물질 생체지표 조사

국민건강영양조사에서 수행된 환경유해물질 생체지표 조사는 국민의 건강과 관련된 다양한 환경유해물질 노출 수준을 평가하기 위하여 중요하다. 이 조사는 2020년부터 2021년까지 만 19세 이상의 성인을 대상으로 진행되었으며, 이 기간에 수집된 소변 샘플을 통해 9종의 VOCs 대사체를 모니터링하였다[14]. 모니터링된 VOCs 대사체에는 벤젠의 대사체인 N-acetyl-S-(phenyl)-L-cysteine, 톨루엔(toluene)의 대사체인 N-acetyl-S-(benzyl)-L-cysteine, 에틸벤젠(ethylbenzene)과 스티렌(styrene)의 대사체인 phenylglyoxylic acid, 스티렌의 대사체인 mandelic acid, 자일렌(xylene)의 대사체인 2-methylhippuric acid와 3-and 4-methylhippuric acid, 아크롤레인(acrolein)의 대사체인 N-acetyl-S-(3-hydroxypropyl)-L-cysteine, 1-브로모프로판(1-bromopropane)의 대사체인 N-acetyl-S-(n-propyl)-L-cysteine, 그리고 1,3-부타디엔(1,3-butadiene)의 대사체인 N-acetyl-S-(3,4-dihydroxybutyl)-L-cysteine 등이 포함된다. 이 중 벤젠의 대사체인 N-acetyl-S-(phenyl)-L-cysteine은 SPMA로도 불린다. 본 연구에서는 국민건강영양조사의 SPMA 데이터를 활용하였다.

액체크로마토그래피-탠덤 질량분석법(liquid chromatography-tandem mass spectrometry)을 사용하여 소변에서 SPMA 정량 분석을 하였다. 먼저, 액체크로마토그래피(high-performance liquid chromatography) 시스템으로 Shimadzu사의 Nexera XR LC-20AD System을 사용하여 시료를 분리하였다. 이후 질량분석기(mass spectrometry)로 Triple Quad API 5500 (Sciex)을 사용하였다. SPMA의 표준 물질은 Sigma-Aldrich에서 제조된 제품을 사용하였으며, 이를 통해 분석 결과의 정확성과 신뢰성을 확보하였다. SPMA의 검출한계(limit of detection)는 0.251 μg/L로 설정되었으며, 이는 매우 낮은 농도의 SPMA도 정확하게 검출할 수 있음을 의미한다.

3. 분석을 위한 SPMA 정의와 보정

본 연구에서는 범주형 분석을 위해, SPMA (–)는 SPMA/소변 크레아티닌 비율(ratio)이 1분위수(0%∼33.3%)와 2분위수(33.3%∼66.6%)에 해당하는 낮은 농도의 그룹으로 정의하였고, SPMA (+)는 3분위수(66.6%∼100%)에 해당하는 높은 농도의 그룹으로 정의하였다. 일시뇨(spot urine) 샘플의 변동성을 줄이기 위해 소변 크레아티닌 농도로 보정하여 분석에 활용하였다[15]. 소변 크레아티닌 보정은 개인 간의 소변 농축도 차이를 보정하여, SPMA 농도의 상대적 정확성을 높이고, 인체 내 실제 노출 수준을 보다 신뢰성 있게 반영할 수 있도록 한다. 이를 통해 SPMA/소변 크레아티닌 비율을 계산하여 사용함으로써, 개인의 소변량과 관계없이 SPMA의 실제 농도를 보다 일관성 있게 평가할 수 있다.

4. 당뇨병과 당뇨병 점수(diabetes score)의 정의

당뇨병은 공복 혈당(fasting plasma glucose)이 126 mg/dL 이상이거나, 당화혈색소(hemoglobin A1c)가 6.5% 이상인 경우, 또는 당뇨병약 복용이나 인슐린 주사 투여가 이루어지는 경우로 정의하였다[5].

당뇨병 점수는 이진 변수로 정의하였으며, 당뇨병이 있는 개인에게는 1점을, 없는 개인에게는 0점을 할당하였다. 이 점수는 다음 네 그룹에 적용되었다: [여성 & SPMA (–)], [여성 & SPMA (+)], [남성 & SPMA (–)], 그리고 [남성 & SPMA (+)]이다.

5. 공변량

공변량으로는 나이(age), 성별(sex), BMI, 총콜레스테롤(total cholesterol)/high-density lipoprotein 콜레스테롤(HDL-cholesterol) 비율, 수축기 혈압(systolic blood pressure), 이완기 혈압(diastolic blood pressure), 총 신체 활동(total physical activity), 흡연 상태(smoking status), 음주 빈도(drinking status), 교육 수준(education level), 가정 소득(household income)을 포함하였다. 총 신체 활동 시간은 고강도 신체 활동 시간(vigorous physical activity)에 3을 곱한 값, 중등도 신체 활동 시간(moderate physical activity)에 2를 곱한 값, 그리고 걷기 신체 활동 시간(walking physical activity)에 1을 곱한 값을 합산한 방법으로 정의하였다[16].

흡연 상태는 비흡연(never), 과거 흡연(former), 현재 흡연(current)으로 구분하였으며, 음주 빈도는 음주하지 않음(non-drinking), 월 1회 미만(<1 time/month), 월 1회 이상(≥1 time/month)으로 분류하였다. 교육 수준은 초졸 이하(elementary school or lower), 중졸(middle school), 고졸(high school), 대졸 이상(college or higher)으로 구분하였고, 가정 소득은 낮음(low), 중하(middle-low), 중상(middle-high), 높음(high)으로 분류하였다.

총콜레스테롤과 HDL 콜레스테롤 검사는 효소법(enzymatic method)을 통해 진행되었다. 이 방법은 콜레스테롤을 특정 효소와 반응시켜 생성된 화합물의 농도를 측정하는 방식이다[17]. 실험에 사용된 장비는 Labospect 008AS (Hitachi)이며, 시약은 Qualigent CHO (Sekisui)와 Qualigent HDL (Sekisui)이 사용되었다. 소변 크레아티닌 검사는 키네틱 비색법(kinetic colorimetric assay)을 통해 진행되었다. 이 방법은 크레아티닌이 특정 시약과 반응하여 색 변화를 유도하는 속도를 측정하는 방식이다. 실험에 사용된 장비는 Labospect 008AS (Hitachi)이며, 시약은 Lset (Sekisui) 및 CREA (Roche)이 사용되었다. 혈압 측정은 비수은자동혈압계인 Micirolife Watch BP office AFIB (Microlife)이 사용되었다[18]. 건강설문조사와 검진조사는 이동검진차량에서 이루어졌으며, 건강설문조사의 교육, 경제활동, 이환, 의료이용 항목과 영양조사의 모든 항목은 면접 방식으로, 흡연과 음주 등 건강행태 항목은 자기기입식으로 조사되었다.

6. 자료 분석

국민건강영양조사는 2단계 층화집락표본설계(two-stage stratified cluster sampling)를 사용하여 수행되었으며, 이를 통해 얻은 추정치의 정확성을 보장하기 위해 복합표본 가중치를 적용하여 분석을 수행하였다. 국민건강영양조사의 복합표본 요소를 고려하기 위해, 분산 추정을 위한 계층 변수인 “kstrata”와 군 조사구 번호를 나타내는 집락 변수인 “psu”를 적용하였으며, 가중치는 질병관리청에서 제시한 환경유해물질 생체지표 조사 가중치 변수인 “wt_voc”를 사용하였다. 국민건강영양조사 자료 분석에서 사용하는 계층(변수명 kstrata)은 분산 추정 등을 목적으로 설계된 층을 통합한 것이며, 집락(변수명 psu)은 표본 설계 시 1차 추출 단위에 해당한다. 국민건강영양조사의 경우, 1차 추출 단위(조사구)의 추출률이 낮기 때문에, 추정을 위한 표본 설계에 복원추출법과 유한모집단수정계수를 적용하였다. 이러한 방법을 통해 우리나라 전체 국민을 대표할 수 있도록 하였다.

범주형 변수는 복합표본 교차분석(complex samples chi-square) 또는 복합표본 다중 로지스틱 회귀분석(complex samples multiple logistic regression)을 통해 분석하였고, 연속형 변수는 복합표본 일반선형모델(complex samples general linear model)을 사용하여 분석하였다.

복합표본 다중 로지스틱 회귀분석에서는 질병 발생 확률과 위험 인자 노출 간의 관계를 평가하기 위해 오즈비(odds ratio, OR)와 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)을 산출하였다. 분석은 비보정 모델(unadjusted model)뿐만 아니라, 두 개의 보정 모델(model 1, model 2)을 사용하여 진행되었다. Model 1에서는 나이, BMI, 총콜레스테롤/HDL-콜레스테롤 비율, 수축기 혈압, 이완기 혈압을 포함한 변수들을 보정하였다. Model 2에서는 Model 1의 공변량들에 추가로 총 신체 활동량, 흡연 상태, 음주 상태, 교육 수준, 가계 소득을 포함하여 분석을 진행하였다. 이러한 모델링 접근을 통해, 다양한 공변량이 위험 인자와 질병 발생 간의 관계에 미치는 영향을 평가하고, 보정된 오즈비를 제시하였다.

상호작용 효과 분석은 복합표본 일반선형모델을 사용하여 수행되었으며, 연령, BMI, 총콜레스테롤/HDL-콜레스테롤 비율, 혈압, 신체 활동 수준, 흡연 및 음주 상태, 교육 수준, 가계 소득의 변수에 대해 보정하였다. 이때 당뇨병 점수를 종속 변수로 하였고, 이 점수는 네 그룹에 적용되었다: [여성 & SPMA (–)], [여성 & SPMA (+)], [남성 & SPMA (–)], [남성 & SPMA (+)].

모든 분석에서는 복합표본 설계로 인한 분산 추정치의 편향을 최소화하기 위해 결측 자료를 유효한 값으로 처리하였다. 효과의 유의성 검정은 양측 검정을 사용하여 P-value를 0.05 미만으로 설정하였다. 본 연구의 모든 통계 분석은 IBM Statistics SPSS 24.0 (IBM Co.)을 사용하여 수행되었다.

1. 연구 대상자의 일반적인 특성

Table 1은 당뇨병 유무에 따라 분류된 연구 대상자의 일반적인 특성을 보여준다. 비당뇨병 그룹(Diabetes (–))의 평균 연령은 47.0세였으며, 당뇨병이 있는 그룹(Diabetes (+))의 평균 연령은 62.2세로 유의한 차이를 보였다(P<0.001). 당뇨병 그룹에서는 남성의 비율이 57.1%로, 비당뇨병 그룹의 48.7%에 비해 더 높았으며, 이 차이는 통계적으로 유의했다(P=0.028).

Table 1

General characteristics of participants

Variable	Diabetes (–)	Diabetes (+)	P-value
Age (yr)	47.0±0.6	62.2±1.0	<0.001**
Sex, n (%)			0.028*
Male	630 (48.7)	143 (57.1)
Female	806 (51.3)	120 (42.9)
Prevalence of diabetes, n (%)	1,436 (88.3)	263 (11.7)	<0.001**
Glucose (mg/dL)	95.7±0.3	144.4±4.2	<0.001**
HbA1c (%)	5.6±0.1	7.4±0.1	<0.001**
Diabetes medication, n (%)	0 (0.0)	170 (60.0)	<0.001**
SPMA/urine creatinine ratio (µg/L Cr.)	0.85±0.02	1.17±0.05	<0.001**
SPMA (µg/L)	0.90±0.01	0.89±0.01	0.456
Urine creatinine (g/L)	1.38±0.02	0.94±0.04	<0.001**
BMI (kg/m2)	23.9±0.1	25.5±0.3	<0.001**
Total cholesterol/HDL-cholesterol ratio	3.84±0.04	3.81±0.92	0.783
Total cholesterol (mg/dL)	195.1±1.3	171.7±3.5	<0.001**
HDL-cholesterol (mg/dL)	53.8±0.5	47.0±0.8	<0.001**
Systolic blood pressure (mmHg)	117.5±0.6	125.7±1.3	<0.001**
Diastolic blood pressure (mmHg)	74.5±0.3	75.7±0.9	0.180
Total physical activity (min/wk)	1,498.3±118.9	1,468.6±151.2	0.883
Vigorous physical activity	23.6±2.5	17.7±9.4	0.553
Moderate physical activity	113.3±26.7	68.7±16.0	0.164
Walking physical activity	1,201.0±101.0	1,277.9±146.2	0.688
Smoking status, n (%)			0.067
Never	880 (56.7)	135 (47.7)
Former	348 (25.8)	85 (32.6)
Current	208 (17.5)	43 (19.7)
Drinking status, n (%)			0.058
Non-drinking	149 (7.4)	44 (12.5)
<1 time/mo	528 (34.9)	101 (35.0)
≥1 time/mo	759 (57.7)	118 (52.5)
Education level, n (%)			<0.001**
Elementary school or lower	194 (8.2)	75 (22.6)
Middle school	128 (6.9)	45 (16.0)
High school	362 (27.0)	77 (32.1)
College or higher	752 (57.9)	66 (29.3)
Household income, n (%)			0.039*
Low	315 (22.6)	74 (30.7)
Middle-low	337 (22.8)	65 (26.9)
Middle-high	390 (27.3)	63 (21.2)
High	394 (27.3)	61 (21.2)

Continuous variables were expressed as weighted means±weighted standard errors, and categorical variables were expressed as unweighted frequencies and weighted percentages.

*P<0.05, **P<0.001.

Abbreviations: HbA1c, hemoglobin A1c; SPMA, S-phenylmercapturic acid; BMI, body mass index; HDL, high-density lipoprotein.

당뇨병 그룹은 공복 혈당(144.4 mg/dL)과 당화혈색소(7.4%)가 비당뇨병 그룹(각각 95.7 mg/dL, 5.6%)에 비해 유의하게 높았으며(P<0.001), 당뇨병 그룹에서는 60.0%의 참가자가 당뇨병 약물 치료를 받고 있었다(P<0.001).

SPMA/소변 크레아티닌 비율 역시 두 그룹 간에 유의한 차이를 보였는데, 당뇨병 그룹에서 비율이 더 높았다(P<0.001). 구체적으로, 당뇨병 그룹의 SPMA/소변 크레아티닌 비율은 1.17 µg/L Cr.로, 비당뇨병 그룹의 0.85 µg/L Cr.보다 유의하게 높았다. 이는 두 그룹 간의 대사 차이를 반영하는 중요한 지표로 고려될 수 있다. 반면, SPMA 수치 자체는 두 그룹 간에 유의한 차이가 없었지만(P=0.456), 소변 크레아티닌으로 보정한 SPMA/소변 크레아티닌 비율은 통계적으로 유의한 차이를 보여, 소변 크레아티닌 수치가 중요한 보정 변수임을 시사한다.

BMI는 당뇨병 그룹(25.5 kg/m²)에서 비당뇨병 그룹(23.9 kg/m²)보다 유의미하게 높았다(P<0.001).

총콜레스테롤과 HDL-콜레스테롤 수치도 두 그룹 간에 유의한 차이를 보였으며(각각 P<0.001), 당뇨병 그룹에서 총콜레스테롤 수치(171.7 mg/dL)와 HDL-콜레스테롤 수치(47.0 mg/dL)가 비당뇨병 그룹의 총콜레스테롤 수치(195.1 mg/dL)와 HDL-콜레스테롤 수치(53.8 mg/dL)보다 더 낮았다. 반면, 총콜레스테롤/HDL-콜레스테롤 비율에서는 두 그룹 간에 유의한 차이가 없었다(P=0.783).

교육 수준과 가계 소득도 두 그룹 간에 유의한 차이를 보였으며(P<0.001 및 P=0.039), 비당뇨병 그룹에서 더 많은 참가자가 대학 이상의 교육을 받았으며, 가계 소득도 더 높았다.

반면, SPMA 수치, 총콜레스테롤/HDL-콜레스테롤 비율, 이완기 혈압, 총 신체 활동 시간, 고강도 신체 활동 시간, 중강도 신체 활동 시간, 걷기 활동 시간, 흡연 상태 및 음주 상태에서는 두 그룹 간에 유의한 차이가 없었다(P>0.05).

2. 낮은 SPMA 수준과 높은 SPMA 수준 및 성별의 조합에 따른 SPMA의 범위와 농도

본 연구는 SPMA 농도가 낮은 그룹(SPMA (–))과 높은 그룹(SPMA (+))으로 나누어, 성별에 따른 SPMA/소변 크레아티닌 비율의 농도와 범위를 비교하였다(Table 2).

Table 2

Range and concentration of SPMA based on the combination of low and high SPMA levels and sex

Variable	Female			Male		P-value
	SPMA (–) (n=556)	SPMA (+) (n=370)		SPMA (–) (n=596)	SPMA (+) (n=177)
SPMA/urine creatinine (µg/L Cr.)	0.27∼1.04	1.05∼5.30		0.26∼1.05	1.06∼2.63
Unadjusted	0.68±0.01	1.64±0.03a,e)		0.59±0.01b)	1.47±0.04c,d)	<0.001**
Model 1	0.71±0.01	1.58±0.03a,e)		0.60±0.01b)	1.43±0.04c,d)	<0.001**
Model 2	0.72±0.02	1.60±0.03a,e)		0.60±0.02b)	1.42±0.05c,d)	<0.001**

SPMA (–) is defined as low concentration, including the 1st tertile (0%∼33.3%) and 2nd tertile (33.3%∼66.6%) of SPMA/urine creatinine ratio, while SPMA (+) is defined as high concentration, corresponding to the 3rd tertile (66.6%∼100%).

Model 1: adjustied for age, BMI, total cholesterol/HDL-cholesterol ratio, systolic blood pressure, diastolic blood pressure.

Model 2: adjusted for Model 1 covariates plus total physical activity, smoking status, drinking status, education level, household income.

*P<0.05, **P<0.001.

^a)P<0.05, [Female and SPMA (–)] vs. [Female and SPMA (+)]. ^b)P<0.05, [Female and SPMA (–)] vs. [Male and SPMA (–)]. ^c)P<0.05, [Female and SPMA (–)] vs. [Male and SPMA (+)]. ^d)P<0.05, [Male and SPMA (–)] vs. [Male and SPMA (+)]. ^e)P<0.05, [Male and SPMA (–)] vs. [Female and SPMA (+)].

Abbreviations: SPMA, S-phenylmercapturic acid; BMI, body mass index; HDL, high-density lipoprotein.

여성의 경우, SPMA (–) 그룹의 SPMA/소변 크레아티닌 비율은 0.27∼1.04 µg/L Cr.의 범위를 보였으며, SPMA (+) 그룹은 1.05∼5.30 µg/L Cr.의 범위를 나타냈다. 남성의 경우, SPMA (–) 그룹은 0.26∼1.05 µg/L Cr.의 범위를 보였으며, SPMA (+) 그룹은 1.06∼2.63 µg/L Cr.의 범위를 나타냈다.

복합표본 일반선형모델의 비보정 분석 결과, SPMA/소변 크레아티닌값에서는 여성의 경우 SPMA (–) 그룹이 0.68±0.01 µg/L Cr., SPMA (+) 그룹이 1.64±0.03 µg/L Cr.로 나타났으며, 남성의 경우 SPMA (–) 그룹이 0.59±0.01 µg/L Cr., SPMA (+) 그룹이 1.47±0.04 µg/L Cr.로 나타났다. 이러한 차이는 통계적으로 유의미했다(P< 0.001). 이 경향은 연령, BMI, 총콜레스테롤/HDL-콜레스테롤 비율, 혈압을 보정한 모델 1에서도 유지되었으며, 추가로 신체 활동, 흡연 상태, 음주 상태, 교육 수준, 가계 소득을 보정한 모델 2에서도 동일한 경향이 관찰되었다(P< 0.001).

3. 낮은 SPMA, 높은 SPMA 수준 및 성별의 조합에 따른 당뇨병 유병 위험에 대한 추정 오즈비

Table 3에 따르면, 여성의 경우, SPMA (‒) 그룹의 당뇨병 유병률은 6.5%였으며, SPMA (+) 그룹에서는 16.0%로 나타났다. 남성의 경우, SPMA (‒) 그룹의 유병률은 10.1%, SPMA (+) 그룹의 유병률은 27.9%로 나타났다.

Table 3

Estimated odds ratio for the risk of diabetes prevalence according to the combination of low SPMA, high SPMA levels, and sex

Variable	Estimated odds ratio (95% confidence interval)					P-value
	Female			Male
	SPMA (–) (n=556)	SPMA (+) (n=370)		SPMA (–) (n=596)	SPMA (+) (n=177)
Prevalence of diabetes, n (%)	42 (6.5)	78 (16.0)		84 (10.1)	59 (27.9)
Unadjusted	Reference	2.73* (1.62∼4.59)		1.61 (0.99∼2.59)	5.55** (3.26∼9.45)	<0.001**
Model 1	Reference	1.26 (0.71∼2.26)		1.46 (0.85∼2.50)	3.29** (1.66∼6.54)	0.001*
Model 2	Reference	1.30 (0.73∼2.32)		1.26 (0.65∼2.45)	2.66* (1.22∼5.82)	0.032*

SPMA (–) is defined as low concentration, including the 1st tertile (0%∼33.3%) and 2nd tertile (33.3%∼66.6%) of SPMA/urine creatinine, while SPMA (+) is defined as high concentration, corresponding to the 3rd tertile (66.6%∼100%).

Model 1: adjusted for age, BMI, total cholesterol/HDL-cholesterol ratio, systolic blood pressure, diastolic blood pressure.

Model 2: adjusted for Model 1 covariates plus total physical activity, smoking status, drinking status, education level, household income.

*P<0.05, **P<0.001.

Abbreviations: SPMA, S-phenylmercapturic acid; BMI, body mass index; HDL, high-density lipoprotein.

보정되지 않은 복합표본 로지스틱 회귀분석에서, 여성의 SPMA (+) 그룹은 SPMA (–) 그룹에 비해 당뇨병 위험이 유의미하게 높았으며(OR=2.73, 95% CI: 1.62∼4.59, P<0.001), 남성의 경우 SPMA (+) 그룹은 SPMA (–) 그룹에 비해 더욱 높은 위험을 보였다(OR=5.55, 95% CI: 3.26∼9.45, P<0.001).

모델 1에서는 연령, BMI, 총콜레스테롤/HDL-콜레스테롤 비율, 수축기 및 이완기 혈압을 보정한 후에도 SPMA (+) 그룹은 SPMA (–) 그룹에 비해 여전히 높은 당뇨병 위험을 보였다. 여성의 경우 OR=1.26 (95% CI: 0.71∼2.26)으로 통계적으로 유의하지 않았으나, 남성의 경우 OR=3.29 (95% CI: 1.66∼6.54, P=0.001)로 여전히 유의한 위험 증가를 보였다.

모델 2에서는 모델 1의 공변량에 총 신체 활동량, 흡연 상태, 음주 상태, 교육 수준, 가계 소득을 추가로 보정하였다. 이 경우에도 SPMA (+) 그룹은 SPMA (–) 그룹에 비해 높은 당뇨병 위험을 유지했다. 여성의 경우 OR=1.30 (95% CI: 0.73∼2.32)으로 통계적으로 유의하지 않았으나, 남성의 경우 OR=2.66 (95% CI: 1.22∼5.82, P=0.032)으로 유의한 위험 증가를 보였다.

이 결과는 SPMA 농도가 높을수록, 특히 남성에게 당뇨병 유병 위험이 크게 증가한다는 것을 시사하며, 이러한 경향은 여러 혼란 변수를 보정한 후에도 독립적으로 유지됨을 보여준다.

4. SPMA와 성별의 상호작용 효과(interaction effect)

남성의 경우, SPMA (–) 그룹의 평균 당뇨병 점수는 0.12 (95% CI: 0.09∼0.16)였으나, SPMA (+) 그룹은 평균 0.24 (95% CI: 0.17∼0.32)로 두 배 이상 증가하였다. 반면, 여성의 SPMA (–) 그룹은 평균 0.11 (95% CI: 0.06∼0.16), SPMA (+) 그룹은 평균 0.12 (95% CI: 0.07∼0.16)로 비교적 차이가 크지 않았다(P for interaction <0.001, Figure 2).

Fig. 2. The interaction effect of SPMA and sex was analyzed using a complex samples general linear model, adjusting for age, BMI, total cholesterol/HDL-cholesterol ratio, systolic and diastolic blood pressure, physical activity, smoking status, drinking status, education level, and household income. The diabetes score was defined as a binary variable, with a score of 1 assigned to individuals with diabetes and 0 to those without. This score was applied across four groups: [Female & SPMA (–)], [Female & SPMA (+)], [Male & SPMA (–)], and [Male & SPMA (+)]. SPMA (–) was defined as a low concentration, encompassing the 1st (0%∼33.3%) and 2nd (33.3%∼66.6%) tertiles of SPMA/urine creatinine, while SPMA (+) was defined as a high concentration, corresponding to the 3rd tertile (66.6%∼100%).
Abbreviations: SPMA, S-phenylmercapturic acid; BMI, body mass index; HDL, high-density lipoprotein.

SPMA는 환경 및 직업적으로 알려진 발암 물질인 벤젠 노출을 평가하는 중요한 바이오마커다[12, 13]. 본 연구는 8기 KNHANES 2020∼2021년 데이터를 활용하여 환경적 벤젠 노출과 관련된 SPMA와 당뇨병 유병률 간의 연관성을 분석하였다. 연구 결과, SPMA 수치가 높을수록 당뇨병 유병 가능성이 유의미하게 증가하는 것으로 나타났다. 다변량 로지스틱 회귀 분석의 비보정 모델에서 SPMA 수치가 높은 그룹의 당뇨병 오즈비는 남성의 경우 5.55, 여성의 경우 2.73이었다. 연령, BMI, 총콜레스테롤/HDL-콜레스테롤 비율, 혈압, 신체 활동, 흡연 상태, 음주 상태, 교육 수준, 가계 소득을 교란 변수로 보정한 후에도 남성에서 특히 높은 위험이 확인되었다. 또한, SPMA 수치와 성별 간의 상호작용 효과가 유의미하여, 남성에서 SPMA와 당뇨병 위험 간의 연관성이 더 강하게 나타났다. 이 연구는 벤젠 노출이 남성에게 잠재적으로 미칠 수 있는 건강 위험성을 시사하였다. 특히, SPMA가 당뇨병에 있어 여성보다 남성에게 더 위험 인자가 될 수 있다는 연구 결과는, 본 저자가 아는 한 최초의 논문이다.

환경 벤젠 노출에 관한 약동학 연구에 따르면, 여성이 동일한 노출 조건에서 남성보다 23%∼26% 더 많은 벤젠을 대사하지만, 벤젠의 혈중 농도는 남성에서 더 높게 나타났다[19]. 동물 실험에서 암컷 쥐는 수컷에 비해 벤젠에 노출되었을 때 산화 스트레스 수준이 더 높았으며, 이는 벤젠에 대한 생화학적 반응에서 성별에 따른 차이가 있음을 암시한다[20]. 이는 여성의 SPMA 농도가 남성보다 더 높을 수 있음을 시사하며, 본 연구에서도 선행 논문과 일관된 방향으로, 여성의 SPMA 범위와 농도가 남성보다 더 넓고 높았다. 추가로, 벤젠 노출이 여성 근로자의 조혈 세포에 더 큰 영향을 미친다는 사실이 밝혀졌으며, 여성 근로자는 남성 근로자보다 백혈구, 혈소판, 그리고 DNA 손상에서 더 높은 이상률을 보였다[21]. 반면, 포도당 대사와 관련된 성별 차이는 일관되지 않은 경향을 보인 논문들이 많았다. Debarba 등[22]의 동물 실험에서는 수컷 마우스에서만 벤젠 노출로 인해 고혈당과 고인슐린혈증이 촉진되는 결과가 관찰되었다. 또 다른 동물 실험에서는 CD-1 마우스 모델을 사용하여 자궁 내 벤젠에 노출된 배아의 태아 조직에서 남성 태아가 벤젠으로 유도된 산화 스트레스에 더 취약하다는 흥미로운 결과가 보고되었다[23]. 남성이 벤젠의 영향에 더 민감하다는 연구와 일관하게, 임신한 C57BL/6JB 암컷 마우스를 임신 0.5일부터 21일까지 하루 6시간 동안 50 ppm의 벤젠 또는 여과된 공기에 노출시켰더니, 성인 수컷 마우스에만 심각한 인슐린 저항성을 보였다[24]. 한편, 벤젠과 당뇨 관련된 역학 논문들은 남성과 여성 간의 차이에 초점을 맞추지 않았으며, 벤젠이 이러한 건강 효과에 어떻게 기여하는지는 아직 명확하지 않다[9, 25, 26]. 이와 같은 상황에서 본 연구는 복합표본 설계에 기반한 로지스틱 회귀분석과 상호작용 분석을 통해 남성의 벤젠 노출이 당뇨병 발병에 미치는 영향이 여성보다 더욱 뚜렷하게 나타난다는 점을 확인하였다. 이는 남성과 여성 간의 벤젠 대사 차이가 존재할 수 있으며, 이에 따라 벤젠 노출에 대한 민감도가 다르게 나타날 수 있음을 시사한다.

국민건강영양조사에서 환경유해물질 생체지표 9종인 N-acetyl-S-(phenyl)-L-cysteine, N-acetyl-S-(benzyl)-L-cysteine, phenylglyoxylic acid, 2-methylhippuric acid, 3-and 4-methylhippuric acid, mandelic acid, N-acetyl-S-(3,4-dihydroxybutyl)-L-cysteine, N-acetyl-S-(3-hydroxypropyl)-L-cysteine, N-acetyl-S-(N-propyl)-L-cysteine을 함께 분석하였으나, 당뇨병과 가장 관련이 있는 환경유해물질은 SPMA로 알려진 N-acetyl-S-(phenyl)-L-cysteine으로 나타났다(표에는 포함되지 않음). 벤젠이 당뇨병을 일으키는 메커니즘은 명확하지 않다. 선행 논문들을 살펴보면, 벤젠은 당뇨병 환자에서 유도된 시토크롬 P-450 IIE1에 의해 대사되어 독성 벤젠 대사 산물의 축적을 유도하고, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(glutathione S-transferase) 활성 감소로 인해 이러한 독성 산물의 해독이 저하되어 당뇨병 환자의 벤젠 독성 위험을 높이는 것으로 보인다[7]. 이와 같은 벤젠 노출은 신체의 활성 산소와 항산화제 간의 불균형을 특징으로 하는 상태인 산화 스트레스를 유발할 수 있다[23, 27]. 또한 벤젠 노출은 지방 대사 이상과 지방 조직의 내분비 기능 장애를 통해 렙틴(leptin)과 같은 아디포카인(adipokine)의 수치를 감소시키고, 지질 대사에 영향을 미쳐 당뇨병과 같은 대사 장애에 기여할 수 있다[28]. 벤젠이 인체 내에서 다양한 대사 산물로 변환되는 과정은 매우 복잡하며, 각 대사 산물이 인체 건강에 미치는 영향은 아직 완전히 규명되지 않았다. 예를 들어, SPMA 외에도 다른 벤젠 대사 산물들이 어떻게 인슐린 저항성, 지방 대사, 염증 반응 등에 영향을 미치는지에 대한 연구가 필요하다. 이러한 연구는 벤젠 노출로 인한 장기적인 건강 위험을 보다 정확하게 평가하는 데 필수적이다. 또한 호르몬 변화, 유전자 발현의 차이, 신체 구성이 벤젠 대사에 어떤 영향을 미치는지에 대한 추가 연구는 성별 차이를 이해하는 데 도움이 될 것이다.

본 연구에는 몇 가지 한계가 있다. 첫째, 연구는 단면 조사 데이터를 기반으로 하였으므로, 인과 관계를 명확히 규명하기 어렵다. SPMA와 당뇨병 간의 연관성에 대한 연구는 아직 초기 단계에 있으며, 전향적 코호트 연구를 통해 보다 심도 있는 데이터 수집이 필요하다. 둘째, 연구에서 사용된 벤젠 노출 데이터는 SPMA/소변 크레아티닌 비율을 통해 측정된 것이며, 이 외에 다른 환경적 요인과 유전적 소인이 고려되지 않았다. 셋째, 벤젠 외에도 다른 화학물질이나 생활 습관 요인이 당뇨병 발병에 영향을 미칠 수 있으며, 향후 연구에서는 이러한 복합적 요인들을 고려한 다변량 분석이 필요하다.

이러한 한계에도 불구하고, 본 연구는 환경적 벤젠 노출이 당뇨병 발병 위험을 증가시킬 수 있다는 중요한 증거를 제시하였으며, 특히 성별에 따른 차이를 강조함으로써 공중보건 정책에 중요한 시사점을 제공한다. 본 연구는 SPMA/소변 크레아티닌 비율이 벤젠 노출을 측정하는 중요한 바이오마커로 사용될 수 있음을 확인하였다. 벤젠과 같은 유해 물질의 환경적 노출을 줄이기 위해서는 정부와 관련 기관의 적극적인 정책적 대응이 필요하다. 또한 향후 연구에서는 벤젠 외에도 다양한 환경적 요인과 당뇨병의 상호작용을 심층적으로 분석하여, 보다 포괄적인 공중보건 대응 전략을 마련해야 할 것이다.

이 연구는 8기 국민건강영양조사(Korean National Health and Nutrition Examination Survey) 2020∼2021년 데이터를 활용하여 벤젠 노출과 당뇨병 유병률 간의 연관성을 조사하고자 했다. 벤젠 노출의 바이오마커인 S-페닐머캅투르산(S-phenylmercapturic acid, SPMA)은 소변 샘플에서 액체 크로마토그래피-탠덤 질량분석법(liquid chromatography-tandem mass spectrometry)을 통해 측정되었다. 연구 결과, 높은 SPMA 수준과 당뇨병 유병률 사이에 유의한 연관성이 있음을 확인하였다. 다변량 로지스틱 회귀 분석의 비보정 모델에서 SPMA 수치가 높은 남성 그룹의 당뇨병 발생에 대한 오즈비는 5.55 (95% 신뢰 구간: 3.26∼9.45)였으며, 여성의 경우 2.73 (95% 신뢰 구간: 1.62∼4.59)이었다. 나이, 체질량지수, 총콜레스테롤/HDL 콜레스테롤 비율, 수축기 및 이완기 혈압, 신체 활동, 흡연 상태, 음주 상태, 교육 수준 및 가구 소득과 같은 교란 변수를 보정한 후에도 이러한 위험 증가는 특히 남성에서 유의미하게 유지되었다. 또한, SPMA 수준과 성별 간의 상호작용 효과(P for interaction <0.001)가 유의미하게 나타나 SPMA와 당뇨병 위험 간의 관계가 남성에서 더 강하게 나타남을 의미한다. 이 연구는 특히 당뇨병과 같은 대사 질환과 관련하여 벤젠 노출이 남성에게 건강에 미치는 잠재적 위험성을 강조한다.

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Pyo SS, Professor.

The article is prepared by a single author.

All procedures were performed in accordance with approved by Shinhan University IRB (approval numbers: SHIRB-202407-HR-235-01).