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The Patterns of Conversion to Anti-Tuberculosis Drug Resistance in Mycobacterium tuberculosis
Korean J Clin Lab Sci 2022;54:125-132  
Published on June 30, 2022
Copyright © 2022 Korean Society for Clinical Laboratory Science.

Moo-Sang Chong1, Kyutaeg Lee2

1Department of Clinical Laboratory Science, Cheju Halla University, Jeju, Korea
2Department of Laboratory Medicine, Green Cross Laboratories, Yongin, Korea
Correspondence to: Moo-Sang Chong
Department of Clinical Laboratory Science, Cheju Halla University, 38 Halladaehak-ro, Jeju 63092, Korea
E-mail: chong@chu.ac.kr
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9582-6005
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
The prevalence of multidrug-resistant TB (MDR-TB) and extensively drug-resistant TB (XDR-TB) are increasing. We analyzed the patterns of drug resistance and tracking period days of acquiring anti-mycobacterial resistance. From January 2010 to December 2019, drug susceptibility tests (DST) were performed by the absolute concentration method using the Löwenstein-Jensen solid medium and pyrazinamidase activity test (to assess pyrazinamide resistance) in samples from patients who were referred to the Green Cross Laboratories in Yongin. Among the cases that showed resistance to one or more anti-tuberculosis drugs, 55 patients (33.1%) were resistant to isoniazid (INH) at the time of initial referral, and the rates for the development of resistant anti-tuberculosis drugs were ethambutol (EMB) (26.6%), rifampicin (RFP) (21.9%), quinolones (QUI) (21.9%) and pyrazinamide (PZA) (10.9%), in that order. In the cases sensitive to all 10 anti-tuberculosis drugs initially, the development of resistance to INH was the most frequent, seen in 43 patients (7.2%). The average follow-up period was 435.6 days, and the resistance development was observed in the order of INH (7.2%), RFP (3.9%), SM (1.9%), QUI (0.7%), amikacin (AMK) (0.5%), and EMB (0.5%). The conversion of susceptible strains to resistant strains is an important warning sign for the patient, especially in cases of conversion to MDR or XDR. This information would be helpful for improving patient care during TB treatment.
Keywords : Anti-tuberculosis drug, Conversion to resistant, Drug susceptibility, Mycobacterium tuberculosis, Tuberculosis
서 론

세계보건기구(WHO)는 결핵을 세계 10대 사망 원인 중 하나이며 감염병 중 가장 높은 사망률을 보이는 만성감염병으로 지정하고 있다[1]. 국내 전체 결핵환자는 2020년 25,350명(10만 명당 49.4명)으로 전년 30,304명(10만 명당 59.0명) 대비 약 83.7% 수준으로 감소하였지만, 우리나라 결핵 발병률은 경제개발협력기구(OECD) 국가 중 1위를 차지하고 있다[2]. 결핵균은 특징적으로 아주 서서히 자라기 때문에 결핵의 치료는 1∼2 가지의 항결핵제를 사용하면 내성이 생겨 치료에 실패하는 경우가 발생하여, 보통 3∼4 가지의 항결핵제를 동시에 복용하여 치료한다[3]. 요즘 결핵 치료에 문제가 되고 있는 rifampin과 isoniazid에 내성인 다제내성결핵(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB) [4], Isoniazid와 ripampicin 내성에 추가하여fluoroquinolone제 중 하나 이상에 내성인 광범위내성결핵(extensively drug-resistant TB, XDR-TB) [5], 1차, 2차 모든 항결핵제에 내성을 보이는 결핵(totally drug-resistant TB) [6]이 보고되고 있어 결핵 치료에 많은 어려움을 겪고 있다[7].

MDR-TB의 발생은 부적절한 약제 복용, 부적절한 처방 등으로 인해 발생하는 획득 내성의 경우와 처음부터 MDR-TB균에 의해 감염 발병되는 경우가 있다(초회내성, primary resistance). 따라서 MDR-TB의 감소를 위해서는 획득내성 없이 항결핵제의 초치료(primary treatment) 성공 종료가 중요하다. 세균학적 또는 임상적으로 결핵으로 진단된 환자 중 이전에 결핵치료를 받은 적이 없거나 1개월 미만의 결핵치료를 받은 환자를 초치료 환자로 분류한다. 진단 후 동일한 환자로부터 표현형 약물 감수성 검사(phenotypic drug susceptibility test, DST)를 통해 항결핵제 내성 획득 패턴에 대한 연구는 미비하다. 결핵의 치료는 여러 종류의 항결핵제들을 동시에 투여하고, 6개월 이상 장기간 투여하기 때문에 부작용이 발생하기 쉽고 어떤 약에 의한 부작용인지 구별하기 어렵다.

이에 본 연구는 동일인에서 처음부터 한 가지 이상의 항결핵제에 내성을 보이는 그룹과 항결핵제에 모두 감수성을 보이는 그룹에서 감수성에서 내성으로 전환되는 항결핵제와 전환 기간을 분석하여, 내성 발생을 예방하고 신속히 약제 내성을 진단하여 환자가 적절한 치료를 받도록 공중보건학적측면에서 사회에 미치는 영향을 최소화하고자 한다.

재료 및 방법

1. 대상

2010년부터 2019년까지 10년 동안 녹십자의료재단에 의뢰된 항결핵제감수성검사 결과로 동일한 의뢰기관에서 환자명과 출생일이 동일한 환자 중 첫 검사일과 다음 검사일까지 90일 이상의 간격을 두고 2회 이상 의뢰된 환자들을 대상으로 하였다.

항결핵제감수성 검사는 항결핵 효과가 좋을 뿐 아니라 부작용이 적어서 초치료 결핵에 사용되는일차 항결핵제인 isoniazid (INH), rifampin (RFP), ethambutol (EMB), pyrazinamide (PZA)를 포함하여 rifabutin (RBT), streptomycin (SM), amikacin (AMK), kanamycin (KM), capreomycin (CPM), ofloxacin (OFX), levofloxacin (LEV), moxifloxacin (MXF), prothionamide (PTH), cycloserine (CS), para-amino-salicylic acid (PAS)로 총 15종류의 항결핵제에 대하여 감수성 검사를 하였다. 동일 계열의 항결핵제인 RFP, RBT과 AMK, KM, CPM 및 OFX, LEV, MXF는 내성 패턴이 유사하므로 RFP, AMK, QUI (quinolone)로 표기하여 총 10가지 항결핵제에 대하여 조사하였다. 여러 번 항결핵제감수성검사가 의뢰된 환자에 대하여 첫번째 검사에서 1개 이상의 항결핵제가 처음으로 감수성에서 내성으로 변화된 결과는 연구에 포함하였으나 두 번째 검사 이후로 내성 변화를 보이는 결과는 연구에서 제외하였다.

2. 방법

항결핵제 감수성 검사는 세계보건기구(WHO)에서 권고하는 Löwenstein-Jensen 고형배지를 이용한 절대농도법으로 시행하였다. 고체배지 혹은 액체배지에 배양된 균주를 멸균된 Phosphate buffer saline를 이용하여 균의 탁도가 McFarland No. 1.0이 되게 희석하였다. 이를 약제가 첨가되지 않은 배지(대조배지)와 각각의 약제가 첨가된 배지(약제배지)에 1:10으로 희석한 균액을 각각 접종하였다. 35∼37°C에서 4주간 배양 후 대조배지와 비교하여 약제배지 집락수가 10개 이상 증식한 경우 내성으로 판단하였다. 총 15종에 대한 항결핵제의 종류 및 판정 기준 농도는 RFP 40 μg/mL, INH 0.2 μg/mL, EMB 2.0 μg/mL, RBT 20 μg/mL, SM 10 μg/mL, AMK 30 μg/mL, KM 30 μg/mL, CPM 40 μg/mL, OFX 4.0μg/mL, LEV 2.0 μg/mL, MXF 1.0 μg/mL, PTH 40 μg/mL, CS 30 μg/mL, PAS 1.0 μg/mL이였으며, pyrazinamide (PZA)는 pyrazinamidase법을 사용하였다[8, 9].

결 과

1. 초치료 시 항결핵제 내성 분포

전국 118개 의료기관에서 의뢰된 760명의 수탁검체에서 처음 의뢰된 항결핵제감수성 검사결과가 10개의 항결핵제 중 1개 이상의 항결핵제 내성을 보인 증례들(R 그룹)은 166명었으며, 10개의 항결핵제에 모두 감수성인 증례들(S 그룹)은 594명이었다. 연도별 발생 현황은 Figure 1과 같다. R 그룹의 평균 나이는 52.7±15.8세이었으며, S 그룹의 평균 나이는 55.8±17.6세로 조사되었다. R 그룹과 S 그룹 간의 연령에 따른 차이는 없었다.

Fig. 1. Distribution of anti-tuberculo-sis drug resistance during primary treatment by year (R groups [cases of resistance to one or more anti-tuber-culosis drugs], S groups [cases of sen-sitive to all anti-tuberculosis drugs]).

R 그룹 증례의 166명 중 62명(37.3%)에서 1개 이상의 항결핵제감수성 결과가 감수성에서 내성으로 변화하였으며, 추적 기간은 95일에서 2,160일까지였으며 평균 375.3±345.2일이었다. S 그룹 증례의 594명 중 56명(9.4%)에서 1개 이상의 항결핵제감수성 결과가 감수성에서 내성으로 변화하였으며, 추적 기간은 97일에서 1,862일까지였으며 평균 453.6±401.4일이었다.

2. R 그룹의 내성 전환 항결핵제 빈도 및 평균 추적 기간

R 그룹 중 62명(37.3%)에서 항결핵제에 내성전환을 보였으며, 전환된 항결핵제의 수가 1개인 환자는 48명(28.9%)으로 조사되었다. 항결핵제에 대한 결과와 평균 추적 기간은 AMK 1명(0.6%), 206.0일, EMB 9명(5.4%), 344.2일, INH 4명(2.4%), 222.2일, PAS 1명(0.6%), 202.0일, PZA 10명(6.2%), 249.8일, QUI 9명(5.4%), 420.4일, RFP 8명(4.8%), 351.9일, SM 2명(1.2%), 246.0일, PTH 4명(2.4%), 355.5일로 내성 전환을 보였다. 전환된 항결핵제의 수가 2개인 환자는 10명(6.0%)으로 EMB와 PZA 1명(0.6%), 482.0일, EMB와 QUI 1명(0.6%), 316.0일, EMB와 PTH 2명(1.2%), 98.0일, INH와 QUI 1명(0.6%), 946.0일, INH와 RFP 1명(0.6%), 21.0일, RFP와 EMB 1명(0.6%), 534.0일, RFP와 QUI 2명(1.2%), 479.5일, SM과 PTH1명(0.6%), 355.5일, 3개인 환자는 3명(1.8%)으로 RFP, AMK, QUI 1명(0.6%), 236.0일, RFP, EMB, PAS 1명(0.6%), 2,160.0일, RFP, EMB, QUI 1명(0.6%), 251.0일로 동시 내성 전환을 보였다. 동시에 4개 항결핵제에 대해 내성 전환을 보인 경우는 EMB, AMK, PAS, PZA에 동시 내성인 경우로 1명(0.6%), 1,115.0일로 조사되었다(Figure 2).

Fig. 2. Pattern and average tracking period days of acquiring anti-myco-bacterial resistance in R groups (cases of resistance to one or more anti-tuber-culosis drugs).
Abbreviations: INH, isoniazid; RFP, ri-fampin; SM, streptomycin; QUI, quino-lone; AMK, amikacin; EMB, ethambutol; PAS, para-aminosalicylic acid; PZA, pyrazinamide; PTH, prothionamide.

초기 의뢰 시 INH 항결핵제에 내성인 경우가 55명(33.1%)으로 가장 높은 비율로 나타났으며, 내성으로 전환된 항결핵제와 평균 추적 기간은 EMB (482.7일), RFP (496.8일), QUI (396.1일), PZA (341.2일) 순으로 조사되었다(Figure 3). 또한, 초기 의뢰 시 RFP 항결핵제에 내성인 경우가 32명(19.3%)으로 나타났으며, 내성으로 전환된 항결핵제와 평균 추적 기간은 PZA (341.2일), EMB (362.7일), QUI (476.0일), PTH (131.2일), INH (555.0일) 순으로 조사되었다(Figure 4). 초기 의뢰 시 INH와 RFP 항결핵제에 내성인 경우가 29명(17.5%)으로 나타났으며, 내성으로 전환된 항결핵제와 평균 추적 기간은 PZA (341.3일), EMB (362.7일), PTH (131.2일), QUI (382.0일), PAS (628.5일) 순으로 조사되었다(Figure 5). R 그룹 중 다제내성결핵은 29명(17,5%)이었으며, 처음 의뢰 시 INH, RFP, INH와 RFP 항결핵제에 내성을 보이며 하나 이상의 항결핵제에 내성전환을 보인 경우 연도별 발생 현황은 Figure 6과 같다.

Fig. 3. Pattern and average tracking period days of acquiring anti-myco-bacterial resistance in R groups (cases of resistance to isoniazid anti-tuber-culosis drug at the time of initial referral).
Abbreviations: See Figure 2.

Fig. 4. Pattern and average tracking period days of acquiring anti-myco-bacterial resistance in R groups (cases of resistance to rifampin anti-tuber-culosis drug at the time of initial referral).
Abbreviations: See Figure 2.

Fig. 5. Pattern and average tracking period days of acquiring anti-myco-bacterial resistance in R groups (cases of resistance to isoniazid and rifampin anti-tuberculosis drug at the time of initial referral).
Abbreviations: See Figure 2.

Fig. 6. Cases of resistance to INH, RFP, INH and RFP anti-tuberculosis drugs at the time of initial referral, con-version of resistance to one or more anti-tuberculosis drugs.
Abbreviations: See Figure 2.

3. S 그룹의 내성 전환 항결핵제 빈도 및 평균 추적 기간

S 그룹 중 56명(9.4%)에서 항결핵제에 내성전환을 보였으며, 전환된 항결핵제의 수가 1개인 환자는 33명(5.6%)으로 조사되었다. 항결핵제에 대한 결과와 평균 추적 기간은 AMK 2명(0.3%), 1,074.0일, INH 20명(3.4%), 293.6일, QUI 2명(0.3%), 810.0일, RFP 6명(1.0%), 351.0일, SM 3명(0.5%), 266.7일로 내성 전환을 보였다. 전환된 항결핵제의 수가 2개인 환자는 14명(2.4%)으로 INH와 RFP 10명(1.7%), 591.9일, INH와 SM 4명(0.7%), 866.3일, 3개인 환자는 8명(1.3%)으로 INH, RFP, AMK 1명(0.2%),483.0일, INH, RFP, EMB 2명(0.3%), 330.0일, INH, RFP, QUI 1명(0.2%), 504.0일, INH, RFP, SM 2명(0.3%), 373.0일, INH, SM, PAS 1명(0.2%), 818.0일, INH, PTH, QUI 1명(0.2%), 154.0일로 동시 내성 전환을 보였다. 동시에 5개 항결핵제에 대해 내성 전환을 보인 경우는 INH, RFP, SM, EMB, PZA에 동시 내성인 경우로 1명(0.2%), 108.0일로 조사되었다(Figure 7).

Fig. 7. Pattern and average tracking period days of acquiring anti-myco-bacterial resistance in S groups (cases of sensitive to all anti-tuberculosis drugs).
Abbreviations: See Figure 2.

INH 항결핵제에 대한 내성 전환은 43명(7.2%)로 가장 빈도가 높았으며, 추적 기간은 98∼1,862일, 평균 435.6일로 조사되었으며, 두 가지 이상 항결핵제가 전환된 경우에는 모두 INH를 포함하였다. INH 하나의 항결핵제에 내성을 보인 경우는 20명(35.7%), 293.6일, INH와 두 가지 항결핵제 동시에 내성을 보인 경우는 RFP, SM이며 각각 10명(17.9%), 591.9일, 4명(7.1%), 866.3일로 조사되었다. INH와 세 가지 이상 항결핵제 동시에 내성을 보인 경우는 RFP 항결핵제를 포함한 경우 7명(12.5%), 357.3일로 가장 빈도가 높게 나타났으며, SM 항결핵제를 포함한 경우는 4명(0.7%), 418.0일, EMB 항결핵제를 포함한 경우는 3명(0.5%), 256.0일 순이었다[10].

INH 다음으로 항결핵제에 대한 내성 전환 항결핵제는 RFP로 하나의 항결핵제에 내성을 보인 경우는 6명(10.7%), 351.0일로 조사되었다. RFP과 두 가지 항결핵제가 동시에 내성을 보인 경우는 모두 INH이며 10명(17.9%), 591.9일이었다. RFP와 세 가지 이상 항결핵제 동시에 내성을 보인 경우는7명(12.5%), 357.3일로 가장 빈도가 높게 나타났으며 모두 INH 항결핵제를 포함하였다. SM 항결핵제와 EMB 항결핵제를 포함한 경우는 각각 3명(0.5%)으로 조사되었다.

항결핵제의 내성전환율은 INH 43명(7.2%), RFP 23명(3.9%), SM 11명(1.9%), QUI 4명(0.7%), AMK 3명(0.5%), EMB 3명(0.5%)이었으며, 평균 추적 기간은 INH 435.6일, RFP 157.7일, SM 539.7일, QUI 569.5일, AMK 877.0일, EMB 253.0일 순으로 결과를 보였다. 또한, RFP 항결핵제인 경우는 두 가지 항결핵제에 대한 동시 내성은 모두 INH를 포함하고 있었으며, INH 항결핵제인 경우는 그러하지 않았다(Figure 8). S 그룹 중 다제내성결핵으로 전환된 경우는 17명(2.9%)이었으며, 처음 의뢰 시 항결핵제에 모두 감수성이며 INH, RFP, INH와 RFP 항결핵제에 내성전환을 보인 경우 연도별 발생 현황은 Figure 9와 같다.

Fig. 8. Frequency and average trac-king period days of acquiring anti-my-cobacterial resistance in S groups (cases of sensitive to all anti-tuberculosis drugs).
Abbreviations: See Figure 2.

Fig. 9. Cases of sensitivity to all anti-tuberculosis drugs at the time of initial referral, conversion of resistance to INH, RFP, INH and RFP anti-tuber-culosis drugs.
Abbreviations: See Figure 2.
고 찰

결핵 치료의 목적을 달성하기 위해서는 진단, 치료, 예방에 대한 혁신적인 연구개발이 필수적이다. 현재 전장 유전체 염기서열분석(whole genome sequencing) 등의 새로운 진단법, 새로운 항결핵제와 치료 처방, 그리고 백신 개발을 위한 연구들이 활발히 진행 중이며 확대되고 있다[11]. 광범위내성결핵(XDR-TB)은 다제내성결핵(MDR-TB)에 비해 치료가 더 어렵고 사망률 또한 높다. 국내 연구에 따르면 75명 광범위 약제내성 결핵의 치료 성공률은 29%, 사망률은 49%로 보고하였고[12]. 광범위내성결핵 치료 원칙은 다제내성결핵 치료 원칙에 근거하며, 약제 선정 원칙도 크게 다르지 않다[13, 14]. 그러나 다양한 약제 내성 패턴으로 인해 효과적인 약제 구성이 어려운 실정이다. 다제내성결핵과 광범위내성결핵의 치료는 내성 발생을 예방하고 신속히 약제내성을 진단하는 것이 필수적이다. 또한 환자의 치료 순응도를 높이기 위한 질병 및 복약 관련 교육, 부작용 관리가 필요하다[15].

방글라데시에서 다제내성결핵 환자 분석결과 kanamycin, gatifloxacin, prothionamide, clofazimine, ethmabutol, pyrazinamide, isoniazid로 초기 4개월 집중치료를 하고 ethambutol, pyrazinamide, clofazimine으로 5개월 유지하는 단기간 다제내성결핵 표준 치료가 206명의 환자에서 82.5%의 높은 치료 성공률과, 5.8%의 낮은 치료 중단율, 0.5%의 치료 실패율을 보인다고 하였다[16]. 국내 보고에 따르면 내성결핵으로 확인된 전체 검체의 내성 약제 별 빈도는 INH 29.7%, RFP 21.6%, EMB 15.5%, SM 13.0%, PAS 11.8%, OFX 11.1%, PZA 10.6%, ETH 8.5%, KM 6.6%, CS 6.5%의 순서를 보였으며, 내성 약제의 수는 한 개에서 네 가지 약제에 내성을 보이는 경우가 전체의 66.5%를 차지하였다고 보고하였다[17].

2015년 진단된 다제내성결핵 환자의 치료 성공률은 54%, 광범위 약제내성결핵환자의 치료 성공률은 34%에 머물러 있다. 치료를 시작한 환자 중 8%는 실패하고, 15%는 치료 중 사망하며, 14%는 치료를 중단하고 있다. 주된 이유 중 하나는 현재 치료 처방의 효과가 부족하고 부작용이 심하며 오랜 기간 치료해야 하는 단점을 가지고 있기 때문이다[18].

항결핵제 중 1개 이상의 항결핵제 내성을 보인 증례들에서 초기 의뢰 시 INH 항결핵제에 내성인 경우가 55명(33.1%)으로 가장 높은 비율로 나타났으며, 내성으로 전환된 항결핵제는 EMB 17명(26.6%), RFP 14명(21.9%), QUI 14명(21.9%), PZA 12명(10.9%) 순으로 조사되었다. 또한, 초기 의뢰 시 RFP 항결핵제에 내성인 경우가 32명(19.3%)으로 나타났으며, 내성으로 전환된 항결핵제는 PZA 12명(34.3%), EMB 10명(28.6%), QUI 6명(17.1%), PTH 5명(14.3%), INH 2명(5.7%) 순으로 조사되었다. 초기 의뢰 시 INH와 RFP 항결핵제에 내성인 경우가 29명(17.5%)으로 나타났으며, 내성으로 전환된 항결핵제는 PZA 12명(35.3%), EMB 10명(29.4%), PTH 5명(14.7%), QUI 5명(14.7%), PAS 2명(5.9%) 순으로 조사되었다. 10개의 항결핵제에 모두 감수성인 증례들에서는 INH 항결핵제에 대한 내성 전환은 43명(7.2%)으로 가장 빈도가 높았으며, 평균 추적 기간은 435.6일로 조사되었으며, 내성으로 전환되는 항결핵제의 내성전환율은 INH 43명(7.2%), RFP 23명(3.9%), SM 11명(1.9%), QUI 4명(0.7%), AMK 3명(0.5%), EMB 3명(0.5%)이었으며, 평균 추적 기간은 INH 435.6일, RFP 157.7일, SM 539.7일, QUI 569.5일, AMK 877.0일, EMB 253.0일 순으로 결과를 보였다.

항결핵제에 대한 감수성에서 내성으로의 전환은 특히 다제내성결핵과 광범위내성결핵의 전환되는 환자에게 매우 중요한 자료가 될 것으로 보이며, 결핵 치료에서 환자 치료에 도움이 될 것으로 사료된다.

요 약

다제내성결핵과 광범위내성결핵은 결핵 치료의 문제가 되고 있으며 발생빈도 역시 증가하고 있다. 본 연구는 2010년 1월부터 2019년 12월까지 녹십자의료재단 의뢰된 환자를 대상으로 Löwenstein-Jensen 고체배지와 pyrazinamide for pyrazi-namidase를 이용하여 약물감수성시험(DST)을 시행하여 내성으로 전환되는 항결핵제 패턴과 평균 추적 기간을 분석하였다. 항결핵제 중 1개 이상의 항결핵제 내성을 보인 증례들에서 초기 의뢰 시 INH 항결핵제에 내성인 경우가 55명(33.1%)으로 가장 높은 비율로 나타났으며, 내성으로 전환된 항결핵제는 EMB 17명(26.6%), RFP 14명(21.9%), QUI 14명(21.9%), PZA 12명(10.9%) 순으로 조사되었다. 10개의 항결핵제에 모두 감수성인 증례들에서는 INH 항결핵제에 대한 내성 전환은 43명(7.2%)으로 가장 빈도가 높았으며, 평균 추적 기간은435.6일로 조사되었으며, 내성으로 전환되는 항결핵제의 내성전환율은 INH 43명(7.2%), RFP 23명(3.9%), SM 11명(1.9%), QUI 4명(0.7%), AMK 3명(0.5%), EMB 3명(0.5%)이었다. 이에 본 연구는 항결핵제에 대한 감수성에서 내성으로의 전환은 특히 다제내성결핵과 광범위내성결핵의 전환되는 환자에게 매우 중요한 자료가 될 것으로 보이며, 결핵 치료에서 환자 치료에 도움이 될 것으로 사료된다.

Acknowledgements

None

Conflict of interest

None

Author’s information (Position)

Chong MS1, Professor; Lee K2, M.D.

References
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