
Tuberculosis (TB) is an infectious disease caused by
결핵은 결핵균(
따라서 본 연구에서는 한국인 유전체 역학조사 사업의 일환으로 조사를 실시한 코호트 자료를 활용하여 과거 결핵 발병이 있었던 환자군과 질병이 없는 건강 대조군을 설정하고, 환자군과 건강 대조군 사이에서
본 연구를 위한 한국인 연구대상자는 한국인 유전체 역학 조사 사업(Korean Genome and Epidemiology Study, KoGES)의 일환인 Korean Association REsource (KARE)를 기반으로 하였다[11]. 이때 사용한 유전체 자료는 질병관리본부 인체자원은행에서 분양을 받아 분석을 하는데 사용하였다(17070301- 01-01). 본 연구에서 사용한 연구대상자의 선별은 이전 연구와 동일하게 설정하였다[12]. 요약하자면 환자군은 과거에 결핵 진단을 받았던 443명을 대상으로 하였고, 그 외의 특별한 질환이 없는 3,228명을 건강 대조군으로 선정하여 본 연구에 활용하였다. 본 연구에 활용한 유전정보는 질병관리본부(KNIH)와 호서대학교에서 연구윤리 승인을 받은 후 수행하였다(1041231- 170418-HR-056-02).
자세한 유전형 판독과 QC 과정은 앞서 발표된 논문[11]에 잘 기술되어 있다. 본 연구에서 분석한
Associations between the 86 SNPs in the
No. | SNP | Consequence to transcript | BP | A1 | A2 | MAF | OR (95% CI) | Additive | |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Cases (N=443) | Control (N=3,228) | ||||||||
I1 | rs2164072 | intergenic | 46301008 | C | A | 0.214 | 0.205 | 1.07 (0.90∼1.27) | 0.465 |
I2 | rs34897870 | intergenic | 46301426 | G | A | 0.414 | 0.397 | 1.07 (0.93∼1.24) | 0.330 |
I3 | rs440555 | intergenic | 46301742 | A | G | 0.143 | 0.146 | 0.98 (0.80∼1.21) | 0.881 |
I4 | rs441019 | intergenic | 46302029 | A | T | 0.494 | 0.496 | 0.96 (0.84∼1.11) | 0.603 |
I5 | rs2117340 | intergenic | 46302367 | T | G | 0.101 | 0.113 | 0.87 (0.69∼1.10) | 0.247 |
I6 | rs2117341 | intergenic | 46302393 | A | G | 0.117 | 0.120 | 0.97 (0.78∼1.21) | 0.770 |
I7 | rs760434 | intergenic | 46302858 | A | G | 0.010 | 0.011 | 0.88 (0.44∼1.78) | 0.722 |
I8 | rs760435 | intergenic | 46302872 | C | T | 0.357 | 0.350 | 1.03 (0.89∼1.20) | 0.670 |
I9 | rs7280520 | intergenic | 46303335 | A | G | 0.357 | 0.350 | 1.03 (0.89∼1.20) | 0.670 |
I10 | rs142527317 | intergenic | 46303373 | A | G | 0.010 | 0.011 | 0.88 (0.44∼1.78) | 0.722 |
I11 | rs125810 | intergenic | 46303649 | A | G | 0.357 | 0.350 | 1.03 (0.89∼1.20) | 0.670 |
I12 | rs13053009 | intergenic | 46304314 | A | G | 0.101 | 0.115 | 0.86 (0.68∼1.08) | 0.192 |
I13 | rs381406 | intergenic | 46304355 | G | T | 0.357 | 0.350 | 1.03 (0.89∼1.20) | 0.670 |
I14 | rs113221535 | downstream | 46305400 | C | T | 0.213 | 0.203 | 1.07 (0.90∼1.28) | 0.454 |
I15 | rs113421921 | downstream | 46305438 | T | C | 0.073 | 0.103 | 0.69 (0.53∼0.90) | |
I16 | rs28568877 | downstream | 46305627 | C | T | 0.157 | 0.152 | 1.04 (0.85∼1.27) | 0.691 |
I17 | rs1160263 | 3’ UTR | 46306138 | T | G | 0.212 | 0.204 | 1.06 (0.89∼1.26) | 0.538 |
rs684 | 3’ UTR | 46306161 | T | C | 0.078 | 0.103 | 0.73 (0.56∼0.95) | ||
I18 | rs235375 | intronic | 46306472 | G | C | 0.078 | 0.103 | 0.73 (0.56∼0.95) | |
I19 | rs33973568 | intronic | 46306594 | A | G | 0.414 | 0.395 | 1.08 (0.94∼1.25) | 0.280 |
I20 | rs180318 | intronic | 46307495 | T | C | 0.143 | 0.146 | 0.98 (0.80∼1.20) | 0.867 |
I21 | rs173098 | intronic | 46307551 | A | G | 0.079 | 0.103 | 0.74 (0.57∼0.96) | |
I22 | rs35871743 | intronic | 46307748 | G | A | 0.101 | 0.115 | 0.86 (0.68∼1.08) | 0.192 |
I23 | rs138576253 | intronic | 46307884 | A | C | 0.010 | 0.011 | 0.88 (0.44∼1.78) | 0.722 |
I24 | rs235377 | intronic | 46308212 | A | G | 0.143 | 0.146 | 0.98 (0.80∼1.21) | 0.879 |
I25 | rs138169057 | intronic | 46308270 | T | C | 0.010 | 0.011 | 0.88 (0.44∼1.78) | 0.722 |
I26 | rs2075883 | intronic | 46310445 | A | G | 0.056 | 0.079 | 0.69 (0.51∼0.94) | |
I27 | rs34675004 | intronic | 46310669 | T | G | 0.084 | 0.108 | 0.75 (0.58∼0.97) | |
I28 | rs7281466 | intronic | 46312383 | T | A | 0.093 | 0.115 | 0.79 (0.62∼1.00) | 0.050 |
I29 | rs2230529 | intronic | 46313442 | T | G | 0.095 | 0.117 | 0.80 (0.63∼1.01) | 0.059 |
I30 | rs1970054 | intronic | 46314584 | C | G | 0.095 | 0.116 | 0.80 (0.63∼1.01) | 0.060 |
I31 | rs2838725 | intronic | 46315022 | T | C | 0.095 | 0.117 | 0.80 (0.63∼1.01) | 0.059 |
rs2838726 | intronic | 46315091 | T | C | 0.095 | 0.117 | 0.80 (0.63∼1.01) | 0.059 | |
I32 | rs55965820 | intronic | 46315423 | T | C | 0.095 | 0.117 | 0.80 (0.63∼1.01) | 0.059 |
I33 | rs2838727 | intronic | 46315907 | T | C | 0.093 | 0.116 | 0.78 (0.61∼0.99) | |
I34 | rs9979014 | intronic | 46316338 | T | C | 0.093 | 0.116 | 0.78 (0.61∼0.99) | |
I35 | rs3788142 | intronic | 46316640 | A | G | 0.086 | 0.108 | 0.77 (0.60∼0.99) | |
I36 | rs55865320 | intronic | 46321659 | A | C | 0.036 | 0.048 | 0.75 (0.51∼1.09) | 0.126 |
I37 | rs4607021 | intronic | 46322487 | A | G | 0.488 | 0.470 | 1.08 (0.93∼1.25) | 0.295 |
I38 | rs116673857 | intronic | 46322555 | A | C | 0.029 | 0.044 | 0.67 (0.44∼1.01) | 0.055 |
I39 | rs17004715 | intronic | 46323273 | A | G | 0.030 | 0.044 | 0.69 (0.46∼1.04) | 0.073 |
rs2838733 | intronic | 46323731 | C | T | 0.288 | 0.293 | 0.97 (0.83∼1.13) | 0.663 | |
I40 | rs59498405 | intronic | 46325056 | T | C | 0.028 | 0.029 | 0.92 (0.59∼1.41) | 0.688 |
I41 | rs2072702 | intronic | 46327287 | A | G | 0.494 | 0.471 | 1.11 (0.96∼1.28) | 0.179 |
I42 | rs760462 | intronic | 46328099 | T | C | 0.246 | 0.257 | 0.93 (0.79∼1.10) | 0.422 |
I43 | rs73906941 | intronic | 46328238 | C | G | 0.034 | 0.046 | 0.74 (0.50∼1.09) | 0.128 |
I44 | rs73906942 | intronic | 46328239 | A | T | 0.034 | 0.046 | 0.74 (0.50∼1.09) | 0.128 |
I45 | rs116941926 | intronic | 46328543 | A | G | 0.028 | 0.043 | 0.65 (0.43∼0.99) | |
I46 | rs760459 | intronic | 46328835 | A | T | 0.254 | 0.269 | 0.92 (0.78∼1.08) | 0.301 |
I47 | rs78679639 | intronic | 46328856 | T | C | 0.025 | 0.038 | 0.65 (0.42∼1.01) | 0.056 |
I48 | rs760457 | intronic | 46329312 | T | C | 0.442 | 0.439 | 1.02 (0.88∼1.18) | 0.789 |
I49 | rs760456 | intronic | 46329415 | G | C | 0.442 | 0.439 | 1.02 (0.88∼1.17) | 0.798 |
I50 | rs3788146 | intronic | 46329620 | G | A | 0.190 | 0.178 | 1.10 (0.92∼1.32) | 0.293 |
rs3788147 | intronic | 46329669 | C | T | 0.193 | 0.179 | 1.12 (0.93∼1.33) | 0.230 | |
I51 | rs34580582 | intronic | 46330183 | C | T | 0.028 | 0.039 | 0.71 (0.47∼1.09) | 0.115 |
I52 | rs33910938 | intronic | 46331664 | A | G | 0.191 | 0.175 | 1.13 (0.94∼1.35) | 0.186 |
I53 | rs13052421 | intronic | 46332685 | G | A | 0.289 | 0.317 | 0.87 (0.74∼1.02) | 0.084 |
I54 | rs3788149 | intronic | 46333444 | G | C | 0.021 | 0.032 | 0.66 (0.41∼1.06) | 0.088 |
I55 | rs77958571 | intronic | 46333486 | G | A | 0.021 | 0.032 | 0.66 (0.41∼1.06) | 0.088 |
I56 | rs3788150 | intronic | 46333802 | T | G | 0.291 | 0.318 | 0.88 (0.75∼1.02) | 0.097 |
I57 | rs13047425 | intronic | 46334993 | T | C | 0.190 | 0.178 | 1.10 (0.92∼1.32) | 0.299 |
I58 | rs13050770 | intronic | 46335401 | T | C | 0.190 | 0.178 | 1.10 (0.92∼1.32) | 0.299 |
I59 | rs78070573 | intronic | 46335431 | T | C | 0.020 | 0.029 | 0.69 (0.42∼1.13) | 0.140 |
rs2838737 | intronic | 46335580 | T | C | 0.291 | 0.318 | 0.88 (0.75∼1.02) | 0.097 | |
I60 | rs13051783 | intronic | 46335940 | C | A | 0.191 | 0.178 | 1.11 (0.93∼1.33) | 0.264 |
I61 | rs7282310 | intronic | 46336166 | C | G | 0.275 | 0.294 | 0.91 (0.77∼1.07) | 0.234 |
rs1474552 | intronic | 46337290 | C | T | 0.199 | 0.201 | 0.99 (0.83∼1.19) | 0.933 | |
rs9976299 | intronic | 46338651 | T | C | 0.147 | 0.133 | 1.11 (0.91∼1.36) | 0.289 | |
I62 | rs8130796 | intronic | 46338850 | G | A | 0.450 | 0.429 | 1.09 (0.95∼1.26) | 0.212 |
I63 | rs149621562 | intronic | 46338937 | T | C | 0.440 | 0.421 | 1.08 (0.94∼1.25) | 0.275 |
I64 | rs75817923 | intronic | 46338938 | G | A | 0.440 | 0.422 | 1.08 (0.94∼1.24) | 0.281 |
I65 | rs76696735 | intronic | 46338942 | T | G | 0.441 | 0.422 | 1.09 (0.94∼1.25) | 0.254 |
I66 | rs145192238 | intronic | 46338944 | G | A | 0.440 | 0.422 | 1.08 (0.94∼1.24) | 0.281 |
I67 | rs3859733 | intronic | 46339059 | G | A | 0.448 | 0.426 | 1.09 (0.95∼1.26) | 0.213 |
I68 | rs2006271 | intronic | 46339111 | C | T | 0.448 | 0.426 | 1.09 (0.95∼1.26) | 0.213 |
I69 | rs73906946 | intronic | 46339140 | T | C | 0.173 | 0.157 | 1.12 (0.93∼1.36) | 0.240 |
I70 | rs2017725 | intronic | 46339435 | G | A | 0.448 | 0.427 | 1.09 (0.95∼1.25) | 0.220 |
I71 | rs760454 | intronic | 46340080 | C | T | 0.448 | 0.427 | 1.09 (0.95∼1.25) | 0.220 |
I72 | rs7278533 | intronic | 46340423 | A | G | 0.149 | 0.138 | 1.09 (0.90∼1.33) | 0.377 |
I73 | rs760453 | intronic | 46340512 | A | G | 0.448 | 0.427 | 1.09 (0.95∼1.25) | 0.220 |
I74 | rs760452 | intronic | 46340641 | C | T | 0.449 | 0.430 | 1.08 (0.94∼1.25) | 0.259 |
rs2070947 | intronic | 46340843 | G | A | 0.248 | 0.274 | 0.87 (0.74∼1.03) | 0.108 | |
I75 | rs3761395 | intronic | 46342091 | T | C | 0.152 | 0.141 | 1.09 (0.90∼1.33) | 0.383 |
rs2838738 | intronic | 46344426 | G | A | 0.448 | 0.427 | 1.09 (0.95∼1.25) | 0.235 | |
I76 | rs2838739 | intronic | 46344650 | G | A | 0.448 | 0.427 | 1.09 (0.95∼1.25) | 0.235 |
I77 | rs2838740 | intronic | 46344688 | C | T | 0.448 | 0.428 | 1.09 (0.94∼1.25) | 0.249 |
대부분의 통계 분석에는 PLINK version 1.07 ( http://pngu.mgh.harvard.edu/∼purcell/plink)과 PASW Statistics version 18.0 (SPSS Inc. Chicago, IL, USA)을 사용하였다. 로지스틱 회기 분석이 결핵 환자군과 건강 대조군에 대한 유전적 변이와의 상관성 분석에 사용되었다. 상관성 분석은 additive genetic model을 기반으로 하였고, 유의수준은 0.05 이하를 기준으로 하였다. Haploview version 4.2 (Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, MA, USA) 프로그램을 사용하여 KARE 유전형 정보를 바탕으로 연관불균형(linkage disequilibrium) 블록 구조를 확인하였다. 또한 인터넷을 기반으로한 LocusZoom Version 1.1 (http://csg.sph.umich. edu/locuszoom)의 ASN(Asian) population panel 을 활용하여 SNP간의 regional association plot을 확인하였다. 또한,
KARE 코호트 기반의 결핵 환자군 443명과 건강 대조군 3,288명에 대한 기본적인 정보는 지난 연구결과에서 확인 할 수 있다. 간략히 언급하자면, 결핵 환자군의 평균 연령은 51.0세이고, 건강 대조군은 51.6세로 유의한 차이가 없었다. 그러나, 두 그룹에서 남성의 비율이 건강 대조군에서는 여성의 비율과 유사하였으나, 결핵 환자군에서는 남성이 61.2%로 높은 비율을 보이고 있었다.
rs113421921의 minor allele frequency (MAF)를 살펴보면, 결핵 환자군에서는 T 염기의 빈도가 7.3%이고, 대조군에서는 10.3%로 빈도의 차이가 있어서 rs113421921의 T 염기를 보유할 경우에 결핵 발생을 감소시키는 방향으로의 상관성이 존재하였다. 또 다른 유의한 결과를 보여주는 9개의 SNPs도 역시 minor allele 가질 경우에 상대적 위험도가 낮아지는 경향을 보여주고 있었다(Table 1).
Haploview 프로그램을 사용하여 상관 분석에 사용한
Linkage disequilibrium of
또한 regional plot 결과에서도 크게 세 개의 영역으로 나뉘어 SNP들이 서로 연관성이 있다는 것을 알 수 있었고, 가장 높은 유의성이 있는 rs113421921와
Associations between
본 연구에서는
이러한 intronic SNP들이 어떻게
면역 반응에서 인테그린은 다른 세포와의 상호 작용을 하는데 있어서 중요한 신호 전달 단백질이다. 이러한 상호 작용은 세포 외 기질 단백 및 세포 표면 리간드를 통하여 일어 나게 된다[13]. 특히 beta 2 인테그린은 백혈구에서만 발견되기 때문에 면역계에서 매우 중요하다. Beta 2 인테그린은 림프조직과 염증조직으로 백혈구의 모집와, 백혈구 구르기 후 혈관 외로 백혈구가 유출하는 것을 매개한다[14]. 또한 면역학적 시냅스 형성을 포함한 백혈구사이의 세포 상호 작용을 수행하며[15], Toll like receptor (TLR)에 의한 세포 내 신호 전달 체계에 따른 세포 반응에 관여하는 것으로 알려져 있다[16].
특히 MTB에 감염된 수지상세포는
또한 이번 연구에서 결핵발병과 유의성이 있다고 알려진 SNP 중 rs684의 경우
유전적 다형성과 질병과의 상관 관계를 분석하여 특정 질병 발병에 영향을 주는 유전적 다형성에 대한 연구는 국내에서 활발하게 진행되고 있다[23]. 그 중 결핵은 감염성 질환이지만 현재 결핵의 발병에는 숙주세포의 다양한 유전적 차이가 결핵 발병에 영향을 미친다고 예상하고 있는 연구가 많이 진행되고 있다[1, 24-26]. 본 연구팀은 이전연구에서
결핵은 본질적으로 MTB에 의해 발생하는 감염성 질환이지만 발병의 과정에는 숙주의 면역계와 연관성 있는 하는 유전자가 관여한다.
This research was supported by Basic Science Research Program through the National Research Foundation of Korea (NRF), funded by Ministry of Sciences, ICT & Future Planning (2017R1C1B5016589). Epidemiologic data used in this study were from the Korean Genome and Epidemiology Study (KoGES) of the Korea Centers for Disease Control&Prevention, Republic of Korea.
None