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Serum Biomarkers for Cardiovascular Disease and Atrial Fibrillation in Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis
Korean J Clin Lab Sci 2022;54:256-264  
Published on December 31, 2022
Copyright © 2022 Korean Society for Clinical Laboratory Science.

Myoung Soo Woo1, Sora Mun2, Jiyeong Lee3

1Department of Biomedical Laboratory Science, Jeonju Kijeon College, Jeonju, Korea
2Department of Biomedical Laboratory Science, College of Health Science, Eulji University, Seongnam, Korea
3Department of Biomedical Laboratory Science, College of Health Science, Eulji University, Uijeongbu, Korea
Correspondence to: Jiyeong Lee
Department of Biomedical Laboratory Science, College of Health Science, Eulji University, 712 Dongil-ro, Uijeongbu 11759, Korea
E-mail: leejiyeong@eulji.ac.kr
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1987-4109
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
Ischemic stroke is caused by an occlusion by a thrombus or embolus in a cerebral artery, preventing oxygenated blood from reaching the brain and causing the necrosis of nerve cells. This paper summarizes the serum candidate markers associated with cardiovascular disease and atrial fibrillation (AF) disease that enable an early diagnosis of ischemic stroke studied thus far and compares the odds ratio (OR) of each marker. This study examined the effect size of these serum candidate markers using meta-analysis techniques. The academic database search screening for articles containing the keywords “cardiovascular disease,” “atrial fibrillation,” “ischemic stroke,” and “serum marker” was limited to results for patients with ischemic stroke. The most derived markers in this study were N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-pro-BNP), D-dimer, C-reactive protein (CRP), and glial fibrillary acidic protein (GFAP), the rest being investigated individually. In conclusion, NT-pro-BNP appears to be very useful for the early diagnosis of ischemic stroke. Primarily, it is a marker of AF, and more AF markers will be uncovered and studied in the future.
Keywords : Atrial fibrillation, Biomarkers, Cardiovascular disease, Ischemic stroke
서 론

뇌졸중은 뇌혈관의 문제로 기인한 신경조직의 질환이다. 크게 출혈성 뇌졸중과 허혈성 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작 세가지로 나눠지며 그 중에서 허혈성 뇌졸중의 발생률이 전체 뇌졸중의 대부분을 차지한다[1]. 허혈성 뇌졸중은 뇌동맥에서 혈전 또는 색전에 의해 폐색되어 산소가 포함된 혈액이 뇌에 도달하는 것을 막아 신경 세포의 괴사가 발생되는 것이다[2]. 현재까지 연구된 허혈성 뇌졸중의 원인은 매우 다양하여 정확한 진단 방법이 절실한 상태이다[3].

심혈관질환은 심장과 혈관에 관련된 질환으로 전세계적으로 사망률 1위를 기록하고 있다. 전세계 사망자수의 30%에 달한다고 보고되고 있으며 심혈관 질환으로 인해 최종적으로는 뇌졸중 발생의 위험도가 증가하게 되어 진단비 또는 치료비의 증가로 심각한 경제적 문제가 발생된다[4]. 현재 임상적으로 사용되는 심혈관 질환의 혈청 마커는 전무한 상태이므로, 심혈관 질환 또는 허혈성 뇌졸중의 주된 원인으로 조기 진단의 필요성이 대두된다. 허혈성 뇌졸중과 마찬가지로 질환 자체가 전신적 심혈관 부위에서의 여러 요인에 의해 발생되는 것이므로 하나 또는 여러 개의 마커로의 일반적인 진단은 힘든 것으로 보고 있다.

심방세동이란 심부정맥의 일종으로 증상이 있는 환자는 심방 부분이 불규칙하게 작동하며 심실로 혈류 이상이 발생하게 되고 이 증상이 단시간 또는 영구적으로 진행되기도 한다[5]. 심방세동은 연령증가에 따라 심방세동도 비례적으로 증가하고 있으며 55세 미만은 0.2%인 반면 85세 이상은 10%를 차지한다. 또한 여성보다 남성에게서 쉽게 발생이 된다고 알려져 있다[6]. 심방세동은 부정리듬으로 인하여 혈전 또는 색전 발생을 촉진하고, 결국 허혈성 뇌졸중을 촉발시킨다. 심방세동에서 허혈성 뇌졸중의 이환율은 심방세동으로 비진단 대비 5배 정도 된다[7]. 현재 심방세동의 임상적 진단은 심전도가 유일하나 무증상 심방세동도 존재하여 정확한 조기 진단 방법이 절실히 요구되는 실정이다.

본 연구는 메타분석 기법을 이용하여 혈청 후보 마커들의 효과크기 분석을 하고자 하였다. 메타분석은 두개 이상의 개별적인 연구들의 추정치를 종합하여 각 추정치를 합성하는 통계적 기법을 말하며[8] 효과크기란 보통 의과학 연구 결과의 통계적 유의성을 검정 할 때 사용하는 P값 대신 표본 수에 영향 받지 않으면서 비교하는 집단사이에 얼마나 차이가 있는지를 나타내주는 지표이다. P값은 확률적 의미를 갖으나 효과크기는 실제의 데이터를 바탕으로 하여 비교 집단의 연관성을 직접 기술하는 장점이 있다. 따라서, 추론 통계는 P값이, 기술 통계에서는 효과크기가 사용된다. 효과크기의 종류에는 d, ρ, ω, h, f, f2, OR, relative risk 등 여러가지가 있으나 본 연구에서는 현재 가장 많이 사용되고 있는 OR 지표를 사용하였다[9]. OR은 사건이 일어날 확률을 사건이 일어나지 않을 확률로 나눈 값이다[8]. 쉽게 말하면, OR이 크면 질환발생 확률이 높아지므로 본 연구 대상 질환을 진단하는데 혈청 마커로 사용할 수 있을 것이다.

본 연구의 목적은 현재까지 연구된 허혈성 뇌졸중의 조기 진단을 가능하게 하는 심혈관 질환과 심방세동 질환과 관련한 혈청 후보 마커들을 총 정리하고, 각 마커들의 OR을 비교 분석하여 어떤 혈청 후보 마커들이 허혈성 뇌졸중의 조기 진단에 얼마나 효과적인지를 체계적 문헌고찰과 메타분석으로서 제시해 보고자 한다.

재료 및 방법

1. 문헌 검색법 및 문헌 스크리닝 기준

문헌 수집과 전체 과정은 preferred reporting items for systematic reviews and meta-analysis (PRISMA)에서 제시한 체계적 문헌고찰 보고지침에 기반하여 실시하였다[10]. 본 연구에서는 PICO양식(participants, intervention, comparisons, outcomes)을 이용한 연구 주제를 설정 하였고, 우선 실험군(participants)은 허혈성 뇌졸중 진단을 받은 성인이다. 중재와 비교중재(intervention, comparisons)는 본 연구와 관련이 없어 추가하지 않았으며 결과(outcomes)는 논문 자체에서 산출된 OR이다.

본 연구에서 학술 DB 검색은 PubMed, EMBASE 그리고 Cochrane Library 3가지를 기준으로 문헌검색을 하였다. 3개의 DB 모두 영어로 된 문헌으로 제한하였으며 검색 기간은 초기 연도를 제한하지 않았고, 2022년 1월 20일 까지 하였다. 검색은 좀 더 상세한 검색을 위해 2가지 질환군으로 나눠서 시행하였다. 심혈관질환에 관하여 PubMed 검색식은 “cardiovascular diseases”[Mesh] AND “ischemic stroke”[Mesh] AND (“biomarkers”[Mesh] OR “serum markers”[TW] OR “blood markers”[TW]), EMBASE 검색식은 “cardiovascular disease”/exp AND “ischemic stroke”/exp AND (“biological marker”/exp OR “serum markers” OR “blood markers”). Cochrane Library 검색식은[mh“cardiovascular diseases”] AND [mh“ischemic stroke”] AND ([mh“biomarkers”] OR “serum markers”:ti,ab,kw OR “blood markers”:ti,ab, kw)이다. 심방세동에 관하여 Pubmed 검색식은 “atrial fibrillation”[Mesh] AND “ischemic stroke”[Mesh] AND (“biomarkers”[Mesh] OR “serum markers”[TW] OR “blood markers”[TW]), EMBASE 검색식은 “atrial fibrillation”/exp AND “ischemic stroke”/exp AND (“biological marker”/exp OR “serum markers” OR “blood markers”), Cochrane Library 검색식은 [mh“atrial fibrillation”] AND [mh“ischemic stroke”] AND ([mh“biomarkers”] OR “serum markers”:ti, ab,kw OR “blood markers”:ti,ab,kw) 이다. 검색된 문헌은 서지 프로그램(Endnote 20, Clarivate, London, England)을 이용하여 중복된 문헌을 제거하였고, 1차로 제목과 초록을 통하여 ‘심혈관 질환’과 ‘심방세동’, ‘허혈성 뇌졸중’, ‘혈청 마커’의 키워드가 포함된 논문을 스크리닝을 하였고, 키워드가 포함되었으나 내용적으로 논문 목적과 관련이 없는 경우는 제외하였다. 2차로 full text 논문이 없는 것은 제외하고, 3차로 full text 논문이라도 OR결과로 나타내지 않는 논문은 모두 제외 하였다. 이 방법은 2명의 독립적인 리뷰어 역할로 하여 합의 진행하였다.

2. 문헌 질평가

문헌 질평가는 여러 기준이 있지만, 혈청 마커 데이터를 얻기 위해 case control에 대한 논문만을 선택해야 하므로 메타분석에서 가장 많이 사용되는 Newcastle Ottawa Score (NOS)를 사용하였다. 항목으로 크게 3가지 selection, comparability, exposure로 나뉘며, selection은 case와 control이 사전 정의 되어 있고, 대표성을 지니는 가이며 각 항목 당 최대 별 1개를 부여하였다. Comparability는 적절한 통계분석방법이 쓰여졌고, 주요 변수들이 고려되었고, 다른 변수들이 잘 보정되어 졌는 가이고 별을 2개까지 부여하였다. Exposure는 처치에 대한 자료 타당성, case와 control에 동등한 방법과 non-response rate였는가를 판단하며 각 항목당 별 1개를 부여하였다[11]. 이는 2명의 연구자에 의해 독립적인 논문 평가를 하였다.

3. 데이터 추출방법

모든 추출된 데이터는 허혈성 뇌졸중 환자 대상의 결과만으로 제한 하였으며 OR (95% CI) 결과를 추출하였다. 데이터 logistic regression 조건 기준은 Univariate 분석, Death or disability 상태, adjusted OR (성별, 나이 외 생리적 조건 포함)이다. 또한, multivariate 분석, 마커량에 따른 cut off 값으로 분류한 경우는 제외 하였다.

4. 분석방법

모든 데이터의 OR은 Forest plot으로 나타내었고, 출판 편향 시험은 funnel plot으로 분석하였다. 사용한 메타분석 프로그램은 Comprehensive Meta Analysis (version 3, Biostat Inc., NJ, USA)를 이용하였다.

결 과

본 연구는 허혈성 뇌졸중 조기 진단을 위한 혈청 마커를 발굴하기 위하여 기존에 연구되었던 혈청 후보 마커들을 종합하여 통계적 평가를 위해 심혈관질환, 심방세동 그리고 허혈성 뇌졸중과 관련된 키워드를 사용하며 검색된 논문은 각각 PubMed 310개, EMBASE 394개, Cochrane Library 6개로 검색되었다. Endnote로 저장 후, 모두 합하여 중복되는 논문들을 삭제(“Find Duplicate” 기능)하고, 430개는 Endnote를 사용하여 제목과 초록을 보고 허혈성 뇌졸중, 진단 혈청 마커 키워드 및 주제와 상관없는 것은 제외 하였다. 그 다음 추려진 165개 중 full text가 없는 것과 논문 결과에서 OR 추출을 못하는 것을 모두 합하여 151개를 제외 하였다. 제외됐던 내용은 일반 리뷰, 유전자 관련, 출혈성 뇌졸중, 약물치료, miRNA, non-coding RNA, magnetic simulation, 암, image, dementia, 당뇨, metabolites, ECG (electrocardiogram), EEG (electroen-cephalogram) 등이다. 또한, 단백질 마커가 아닌 대사물질인 경우도 제외하였다(예: 지방 및 콜레스테롤 등). 그리고 full text 원문만 선택하였고, 명확하게 OR 값이 도출된 논문만을 선택하여 총 14개 논문이 선정되었다(Hazard ratio 제외). 최종 선택된 14개 논문은 허혈성 뇌졸중과 관련한 확실한 혈청 마커이며 OR가 명확하게 나타난 논문이다. 이 모든 과정은 PRISMA 기준으로 진행하여 연구의 객관성을 높였다(Figure 1).

Fig. 1. Flow diagram of study for the systematic review by PRISMA.

선택된 14개 논문에서 명확하게 도출된 혈청 후보 마커들의 주요 논문 정보인 질병분류, 지역, 실험군 및 대조군, 혈청 마커 그리고 OR (95% confidence level; CI) 값을 종합하여 데이터 표를 작성 하였다(Table 1). 또한, 총 19가지 혈청 후보 마커의 종류별 출판된 논문 수를 도출하여 어떤 혈청 마커가 허혈성 뇌졸중과 관련성이 높은 것을 나타냈다(Table 2).

Main characteristics of the studies included in the systematic review

Study Population Region Sample
(control)
Serum marker OR (95% CI)
Chen, CH 2021 AIS Taiwan 60 (14) GFAP 1.18 (0.91∼1.52)
NFL 2.22 (1.27∼3.88)
Chen, Z 2021 AIS China 151 (40) IL-33 0.981 (0.965∼0.997)
Dong 2020 CHD/IS China 11,015 aCL lgPoly 1.15 (1.06∼1.25)
ab2GPI IgG 1.49 (1.2∼1.84)
ab2GPI lgA 1.57 (1.31∼1.88)
Garcia∼Carmona 2022 IS Spain 156 NT-proBNP 1.001 (1∼1.002)
Harpaz 2021 IS Singapore 515 NT-proBNP 8.6 (3.98∼18.6)
Cortisol 4.23 (2.04∼8.75)
IL-6 3.05 (1.51∼6.16)
S100b 4.06 (1.95∼8.44)
Ma 2021 Hypertensive/IS China 92 GFAP 1.145 (1.012∼1.295)
Lp-PLA2 1.152 (1.042∼1.274)
CTLA-4 1.276 (1.117∼1.459)
IMA 1.213 (1.041∼1.414)
Marta∼Enguita 2021 AIS Spain 413 CRP 1.02 (1.01∼1.03)
Calprotectin 4.6 (2.86∼7.4)
Mengozzi 2020 TIA/Lacunar stroke UK 80 CRP 1.14 (1.01∼1.286)
Ramos∼Pachon 2021 AIS Spain 1,170 D-dimer 1.59 (1.31∼1.92)
NT-proBNP 1.09 (0.89∼1.34)
Schwedheim 2021 AIS Germany 374 (167) Trimethyllysine 1.327 (0.941∼1.87)
Silva∼Candal 2021 IS Spain 4,775 CRP 0.94 (0.83∼1.06)
Yang, X 2021 AIS China 415 D-dimer 2.29 (1.7∼3.08)
Zhang, M 2021 AIS China 436 BNP 1.002 (1.001∼1.003)
Zhao, J 2020 AF/IS China 913 NT-proBNP 3.635 (2.216∼5.963)

Abbreviations: OR, odds ratio; AIS, acute ischemic stroke; CHD, coronary heart disease; IS, ischemic stroke; TIA, transient ischemic attack; AF, atrial fibrillation; CI, confidence interval; GFAP, glial fibrillary acidic protein; NFL, neurofilament light chain; IL, interleukin; NT-proBNP, N-terminal pro-brain natriuretic peptide; Lp-PLA2, lipoprotein-associated phospholipase A2; CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; IMA, ischemia-modified albumin; BNP, brain natriuretic peptide.



Number of studies for serum markers

Serum marker Number of studies
Ab2GPI IgA 1
Ab2GPI IgG 1
aCL lgPoly 1
BNP 1
Calprotectin 1
Cortisol 1
CRP 3
CTLA-4 1
D-dimer 2
Fibrinogen 1
GFAP 2
IL-6 1
IL-33 1
IMA 1
Lp-PLA2 1
NFL 1
NT-proBNP 4
S100b 1
Trimethyllysine 1

Abbreviations: BNP, brain natriuretic peptide; CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; GFAP, glial fibrillary acidic protein; IMA, ischemia-modified albumin; Lp-PLA2, lipoprotein-associated phospholipase A2; NFL, neurofilament light chain; NT-proBNP, N-terminal pro-brain natriuretic peptide.



논문 질 평가를 위해 NOS (case-control) 기준으로 하여 시행 하였고(Figure 2), 대부분의 항목 체크를 하여 14개의 논문 검증이 완료 되었다(Table 3). 본격적인 forest plot 분석 전에 혈청 후보 마커들별 OR과 lower/upper limit 그리고 95% confidence level로 정리를 하였다(Table 4) [12-25]. 이번 연구에서 가장 많이 도출된 마커인 NT-proBNP, D-dimer, CRP, GFAP이며, 나머지는 각 1개씩 조사되었다. NT-proBNP, NT-proBNP_1, NT-proBNP_2, NT-proBNP_3은 4개의 논문에서 각 1개씩 추출하여 숫자로 구분을 하였다. 마찬가지로, D-dimer, CRP, GFAP도 숫자로 구분하였다. 전체적인 OR을 보면, NT-proBNP의 OR이 평균적으로 다른 혈청 후보 마커보다 크다는 것을 보여주고 있다.

Quality assessment by NOS (Newcastle-Ottawa Score) for included studies

Study Selection Comparability Exposure
Is the case definition adequate Representa-tiveness of the cases Selection of control Definition of control Comparability of cases and controls on the basis of the design or analysis Ascertainment of exposure Same method of ascertainment for case and contol Non-response rate
Chen, CH 2021 * * * * * * *
Chen, Z 2021 * * * *
Dong 2020 * * * * *
Garcia∼Carmona 2022 * * * * *
Harpaz 2021 * * * * *
Ma 2021 * * * * * * *
Marta∼Enguita 2021 * * * * *
Mengozzi 2020 * * * * *
Ramos∼Pachon 2021 * * * * *
Schwedheim 2021 * * * * * * *
Silva∼Candal 2021 * * * * *
Yang, X 2021 * * * * *
Zhang, M 2021 * * * * * * *
Zhao, J 2020 * * * * * * *


Characteristics of studies data

Biomarkers OR Lower limit Upper limit Confidence level References
NT-proBNP 8.6 3.98 18.6 95% [12]
NT-proBNP_1 1.09 0.89 1.34 95% [13]
NT-proBNP_2 3.635 2.216 5.963 95% [14]
NT-proBNP_3 1.001 1 1.002 95% [15]
BNP 1.002 1.001 1.003 95% [16]
D-dimer 1.59 1.31 1.92 95% [13]
D-dimer_1 2.29 1.7 3.08 95% [17]
CRP 1.02 1.01 1.03 95% [18]
CRP_1 0.94 0.83 1.06 95% [19]
CRP_2 1.14 1.01 1.286 95% [20]
GFAP 1.18 0.91 1.52 95% [21]
GFAP_1 1.145 1.012 1.295 95% [22]
Lp-PLA2 1.152 1.042 1.274 95% [22]
aCL lgPoly 1.15 1.06 1.25 95% [23]
ab2GPI IgG 1.49 1.2 1.84 95% [23]
ab2GPI IgA 1.57 1.31 1.88 95% [23]
Cortisol 4.23 2.04 8.75 95% [12]
Calprotectin 4.6 2.86 7.4 95% [18]
CTLA-4 1.276 1.117 1.459 95% [22]
IMA 1.213 1.041 1.414 95% [22]
IL-6 3.05 1.51 6.16 95% [12]
IL-33 0.981 0.965 0.997 95% [24]
NFL 2.22 1.27 3.88 95% [21]
S100b 4.06 1.95 8.44 95% [12]
Trimethyllysine 1.327 0.941 1.87 95% [25]

Abbreviations: NT-proBNP, N-terminal pro-brain natriuretic peptide; BNP, brain natriuretic peptide; GFAP, glial fibrillary acidic protein; Lp-PLA2, lipoprotein-associated phospholipase A2; CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; IMA, ischemia-modified albumin; NFL, neurofilament light chain.



Fig. 2. Newcastle-Ottawa Scale (case control).

메타분석을 위해서는 이론적으로 최소 3개 이상 데이터가 있어야 분석이 가능하기 때문에 NT-proBNP는 총 4개의 데이터가 존재하므로, 메타분석을 시행하여 forest plot과 funnel plot을 분석해 보았다(Figure 3A, 3B). 전체 효과크기는 OR이 2.047 (1.217∼3.443, 95% CI)로 나타났다. 그리고 publi-cation bias에서는 우측편향을 보이며 2개 논문은 신뢰구간을 넘어갔다. CRP는 3개의 데이터가 존재하여 메타분석을 시행하였고, forest plot과 funnel plot을 구하였다(Figure 4A, 4B). NT-proBNP에 비하여 효과크기 OR이 1.027 (0.951∼1.110, 95% CI)로 나타나 1에 근접하였고, publication bias에서는 2개 논문이 좌우대칭으로 표시 되었다.

Fig. 3. Forest plot (A) and publication bias (B) of NT-proBNP by meta-analysis. OR is indicated by filled squares. The size of the squares indicates the weight of study. The solid line indicates a range of 95% CI. Abbreviation: CI, confidence interval.

Fig. 4. Forest plot (A) and publication bias (B) of CRP by meta-analysis. OR is indicated by filled squares. The size of the squares indicates the weight of study. The solid line indicates a range of 95% CI. Abbreviation: CI, confidence interval. See Figure 1.
고 찰

본 연구는 허혈성 뇌졸중 조기 진단을 위해 심방세동과 일반 심혈관질환의 진단 혈청 후보 마커들 중 허혈성 뇌졸중의 진단 마커에 대한 접근이 얼마나 가능한 지를 알아보기 위한 것이다. 앞서 서술된 바와 같이 3가지 Core databases인 PubMed, EMBASE, Cochrane Library에서 PRISMA 시스템에 의거하여 database별 색인어와 자연어를 조합한 심방세동에 대한 마커들의 키워드와 일반 심혈관 질환에 대한 마커들의 키워드를 입력하고 최대한 논문 소실을 방지하기 위해 나머지 검색 조건 필터는 선택하지 않았고, 각각 310개, 394개, 6개의 검색결과를 얻었다. 대체로 일반 심혈관 질환의 혈청 마커들의 검색 결과가 상대적으로 많았고, Cochrane Library에서 심방세동에 대한 혈청 마커에 대한 논문은 전혀 검색되지 않았다. 좀 더 다양한 자연어를 추가하면 검색결과는 더 좋아질 수 있으나 본 연구에서 사용한 자연어는 대부분 논문에서 언급된 것으로 논문 소실의 대한 우려는 없을 것으로 사료된다.

본 연구에서 사용한 데이터 변수는 각 질환별 혈청 마커의 OR, lower limit, upper limit, 95% confidence interval 총 4가지이다. 이 데이터 형식을 사용한 이유는 각 혈청 내 농도값으로부터 이미 1차적인 통계 단계를 거친 것으로 보다 객관적이기 때문이다. 검색된 여러 논문을 조사해보면, OR 외에 hazard ratio, 혈청 농도별 mean 값, 특정 마커별 특이도와 민감도 값, receiver operating characteristic (ROC)값 비교 등 여러가지 변수로 출판되고 있다. 이 중에서도 임상에서 가장 많이 사용하고 있는 데이터 형태는 OR이다. 진단 마커에서 OR은 대조군 대비 해당 질병에서 검출되는 배수율로 진단 마커 비교 연구 시 매우 편리하다.

본 연구에서는 총 19개 혈청 후보 마커들의 OR을 비교하였고, 이들 중 NT-proBNP가 모든 마커들 중 상대적으로 OR이 가장 높은 것으로 나타났으며, 또한 해당 마커에 대한 논문 수도 비교적 다수로 존재하였다. 그 다음은 cortisol과 calprotectin이다. 세번째는 IL-6, S-100b이다. NT-proBNP, BNP, D-dimer는 심방세동과 관련한 진단 마커로 현재 많이 연구 되고 있고, 나머지 마커들은 일반 심혈관 질환의 진단 마커로 연구되고 있으나, 허혈성 뇌졸중을 진단하는 데 있어서는 NT-proBNP 정도만 현저하게 유의해 보이고 나머지 마커들은 모두 차이가 없었다. 특히 CRP의 경우 일반 심혈관 질환의 대표적인 염증 마커임에도 허혈성 뇌졸중 진단에는 차이가 없게 나타났다.

추가적인 분석으로 NT-proBNP와 CRP에 대한 메타분석을 각각 시행하였고, 각 마커에 따른 OR의 forest plot과 funnel plot을 나타내 보았다. D-dimer, GFAP는 데이터 개수가 2개라서 funnel plot이 그려지지 않아(데이터 3개 이상 가능) 제외 하였다.

NT-proBNP의 OR의 효과크기는 2.047 (1.217∼3.443, 95% CI)로 나타나 허혈성 뇌졸중 조기 진단에 있어 효과적인 것으로 나타났지만, CRP의 경우 효과크기는 1.027 (0.951∼1.110, 95% CI)로 허혈성 뇌졸중 조기 진단에는 효과가 없는 것으로 판단된다.

출판 편향은 모든 논문 수를 점으로 표시한 것이며 중앙 기준으로 양쪽으로 대칭이 되어야 출판 편향이 적다고 볼 수 있다. 그러나, 데이터들이 한쪽으로 치우쳐 있다면 편향이 있다는 의미이다. 전체적으로 볼 때, 상단으로 갈 수록 샘플 수가 큰 연구이고 하단으로 갈 수록 샘플이 작은 연구이다. 이 연구에서 흥미로운 것은 Publication bias에서 보면, NT-proBNP에서는 우향으로 지우쳐 있지만, CRP에서는 좌우 양쪽으로 분포되어 있어 메타분석의 신뢰도는 높은 것으로 나타났다. 물론 3∼4개 논문으로 전반적인 평가를 하기는 어렵지만 추후 데이터가 충분히 모아져 메타분석을 하게 된다면 매우 유의미한 결과를 나타낼 것이라고 확신한다. NT-proBNP에서의 경우 2개 논문 데이터가 과도한 우측편향을 보였다. 이를 해결하는 방법은 2가지 이다. 첫째는 삭제이고, 둘째는 Egger regression 분석등으로 subgroup 분석을 다시 하는 것이다. 그러나 전자는 데이터 편향 가중의 우려가 있는 것으로 채택하지 않았고, 후자는 데이터 수가 2개이므로 통계분석의 의미(최소 5개 이상)가 없다고 생각되어 실행하지 않고 단순히 raw data 그대로 보여줌으로 앞으로의 추가적인 검증 데이터가 필요함을 나타내고자 하였다.

본 연구의 일반적인 한계점은 다음과 같다. 첫째, 대표적 3가지 core database인 PubMed, EMBASE, Cochrane Library에서 영어로 출판 된 논문만 분석한 것이며 둘째, 분석 기준 변수를 OR로 통일하였기 때문에 혈청 후보 마커의 효과를 나타내는 hazard ratio나 혈청 농도 mean 값은 모두 제외 되었기 때문에 이는 분석 논문 편수가 줄게 되는 약점이 되었다.

본 연구의 특수적인 한계점도 또한 존재하였는데 다음과 같다. 첫째, 본 연구에서는 허혈성 뇌졸중을 전체적으로 통합하여 혈청 후보 마커들을 분석하였으나, 허혈성 뇌졸중은 다양한 아형들(cardioembolic stroke, lacunar stroke 등)이 존재하므로, 각각의 아형들의 마커 분석이 필요하다. 둘째, 많은 논문들에서 마커들의 양을 통계적으로 비교한 OR 기준으로 나타낼 때 혈청 마커 유효량(역치값)의 기준이 달라 데이터 추출 시 분석에 통합시키는데 어려움이 있었다. 그러므로, 혈청 마커 유효량 및 역치값 결과를 산출하기 위한 통합적인 기준을 세울 필요가 있다. 셋째, 연구자가 메타분석 프로그램을 무료로 사용할 수 있는 Revman (Cochrane Library)에서는 OR 값을 입력하여 분석 할 수가 없고, 유료인 Comprehensive Meta-Analysis (CMA) full version을 이용해야 가능하여 일반 연구자들의 접근성이 제한되는 단점이 존재 하였다.

현재 출판되는 허혈성 뇌졸중 조기 진단 혈청 마커에 대한 메타분석은 많으나 본 연구 방향은 단순 허혈성 뇌졸중 조기 진단 혈청 마커 조사가 아닌 심방세동 진단 혈청 마커와 심혈관 질환 진단 혈청 마커들을 분석하여 이들이 허혈성 뇌졸중 혈청 진단 마커로 이용 가능성을 재조명하기 위함이다. 물론, 한개 혹은 수개의 혈청 마커로 허혈성 뇌졸중을 정확하게 조기 진단하는 것은 불가능하다. 왜냐하면, 허혈성 뇌졸중 질환은 매우 복잡한 여러가지 병리적 원인으로 발생하는 것이므로 보다 정확한 진단을 위해서는 혈청 마커 패널을 이용하거나 metabolic 또는 proteomic 방법으로 거시적으로 접근하고 있는 것이 필요하다.

결론적으로, 허혈성 뇌졸중 조기 진단에 심방세동 마커로 알려져있는 NT-proBNP가 매우 유용할 것으로 사료되며 앞으로 더 많은 심방 세동 마커를 발굴 연구를 하여 허혈성 뇌졸중 조기 진단과의 깊은 연관성의 연구가 더욱 필요하다고 생각된다.

요 약

허혈성 뇌졸중은 뇌동맥의 혈전이나 색전에 의해 폐색되어 산소가 포함된 혈액이 뇌에 도달하는 것을 방지하고, 신경 세포의 괴사를 유발하는 것이다. 본 연구의 목적은 지금까지 연구된 허혈성 뇌졸중의 조기 진단을 가능하게 하는 심혈관 질환 및 심방세동 질환과 관련된 혈청 후보 마커를 정리하고, 각 마커의 OR을 비교 분석하는 것이다. 본 연구에서는 메타분석 기법을 이용하여 혈청 후보 마커의 효과 크기를 분석하고자 하였다. ‘심혈관질환’, ‘심방세동’, ‘허혈성 뇌졸중’, ‘혈청 표지자’를 키워드로 포함하는 논문에 대한 학술 Database 검색에서 추출된 데이터는 모두 허혈성 뇌졸중 환자에 대한 결과로 제한하였다. 이 연구에서 가장 많이 검색된 마커는 NT-proBNP, D-dimer, CRP 및 GFAP 등으로 나타났다. 결론적으로, NT-proBNP는 허혈성 뇌졸중의 조기 진단에 매우 유용한 것으로 보이며, 특히 심방세동(AF)의 표지자로 알려져 있으며, 앞으로 더 많은 심방세동 표지자가 발굴되어 연구되어야 할 것이다.

Acknowledgements

None

Conflict of interest

None

Author’s information (Position)

Woo MS1, Professor; Mun S2, Professor; Lee J3, Professor.

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