
혈류 감염(bloodstream infection, BSI)에 의한 패혈증(sepsis)과 패혈성 쇼크(septic shock)는 집중치료실(intensive care unit,ICU)에 입원하는 환자들 사이에서 흔히 발생하는 증후군으로 혈액내에 세균(bacteria), 진균(fungi), 바이러스(virus) 및 기생충(parasite) 같은 미생물의 감염으로 나타난다[1]. 북미 및 유럽 국가들에서 나온 연구결과에 따르면 BSI는 연간 200만 건 이상 발생하고 250,000명의 사망자와 13%~20%의 치사율을 보이는 세계 7대 주요 사망원인의 하나이다[2]. BSI에 대한 연구들은 다른 유형의 미생물과 비교하여 우세한 병인을 구성하는 박테리아에 주로 초점을 맞추었다. 진균에 의한 역학적인 BSI연구는 세균에 비해 상대적으로 덜 주목받았는데, 아마도 임상 표본에서 검출이 어렵기 때문일 것이다[3]. 그럼에도 불구하고, 진균은 BSI의 주요 원인균 중 하나이며 진균에 의한 칸디다 혈증(candidemia)과 침습성 칸디다증(candidiasis)은 이환율과 사망률을 높이는 주요 원인으로 입원 환자에게 심각한 위험으로 남아 있으며 최대 71%의 사망률과 의료비용을 증가시킨다[4, 5]. 미국의 경우 진균에 의한 혈류 감염은 9%를 차지하고, 혈액에서 4번째 빈도로 흔히 분리되는 병원균이다[6]. 우리나라의 경우 연구 시기와 지역에 따라 다르며 최근 연구에서 진균에 의한 혈류 감염은 6.8%를 차지했다[7]. 진균에 의한 BSI에서 칸디다에 의한 BSI는 90% 이상을 차지하며[8], 특히 입원 중인 환자에서 발생하는 진균 BSI에서
이 연구는 2009년 1월부터 2018년 12월까지 10년간 서울특별시에 위치한 상급 종합병원인 삼성서울병원(1,979-병상)에서 BSI 진단을 위해 의뢰된 환자의 혈액을 배양하여 분리된 임상 균주를 대상으로 일상적인 환자 치료의 일부로 진균동정 및 항균제 감수성 시험을 거친 후 전자의무기록(electronic health records, EMR)결과를 사용하여 후향적 연구를 시행하였다. 이 연구는 심의면제(SMC 2019-07-74)를 받아 수행하였다.
임상적으로 균혈증이 의심되는 입원 및 외래환자에서 배양 의뢰된 717,996건의 검체를 BacT ALERT 3D system (bioMerieux, Marcy l’Etoile, France)을 이용하여 제조사의 지시에 따라 양성 판정 또는 5일간 배양하였다. 산소성 배양병(bioMerieux Plus Aerobic/F medium) 및 무산소성 배양병(bioMerieux Plus Anaerobic/F medium) 혹은 bioMerieux PEDS Plus/F medium)을 사용하였다. 배양 양성인 혈액 배양병은 배양액 일부를 취하여 그람 염색하고 적당량 채취한 후 무균조작(aseptic technique)으로 혈액우무배지(blood agar plate, BAP, SHINYANG Diagnostics, Seoul, Korea), MacConkey agar (KORMED, Seongnam, Korea), chocolate agar (KORMED), brucella agar (KORMED)에 접종을 한 후 배지를 35°C CO2 Incubator (Thermo Fisher Scientific, Massachusetts, USA)에 넣어 18~24시간 동안 계대배양을 시행하였다. Brucella agar는 anaerobe chamber BACTRON (Sheldon manufacturing Inc, OR, USA)에 넣어 48시간 배양하였다.
2009년에서 2015년까지 VITEK-2 system (bioMerieux, Marcy l’Etoile, France) YST ID card 를 사용하여 제조자의 지시에 따라 동정을 시행 하였다. 각 검사의 정도관리를 위해 표준균주
항진균제 감수성 시험은 VITEK-2 system (bioMerieux, Marcy l’Etoile, France) YS07 card를 사용하여 제조자의 지시에 따라 시험을 수행 하였다. 항진균제 감수성 검사에 사용된 기준은 CLSI M60이다. 감수성(susceptible), 중간(intermi-diate)/약 용량 의존 감수성(susceptible dose-dependent, SDD) 그리고 내성(resistant)의 해석은 fluconazole과 vori-conazole은 CLSI M27-S3 guideline (Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeas; CLSI M27 S3 : 3ED 2008)에서 권장한 breakpoints를 사용하고 U.S. Food and Drug Administration (FDA) gui-deline을 참고하였다. Flucytosine은 CLSI에서 breakpoint를 제공하지 않아 FDA guideline의 breakpoint 사용하였으며 Amphotericin B는 CLSI와 FDA에서 breakpoint를 제공하지 않아 제조사(bioMerieux, Marcy l’Etoile, France) 문헌을 참조하였다. 각 균주에 대한 breakpoint는 다음과 같다(Table 1). 각 검사의 정도관리를 위해 제조사의 지시에 따라 표준균주
Interpretation guidelines for antibiotic susceptibility tests of
Antifungal agent | Organisms | MIC range (μg/mL) | Source | |||
---|---|---|---|---|---|---|
S | SDD | I | R | |||
Amphotericin B | ||||||
≤1 | 2 | ≥4 | JCM | |||
Fluconazole | ||||||
≤2 | 4 | ≥8 | CLSI | |||
≤32 | ≥64 | CLSI | ||||
- | - | - | - | |||
≤2 | 4 | ≥8 | CLSI | |||
≤2 | 4 | ≥8 | CLSI | |||
Voriconazole | ||||||
≤0.12 | 0.25∼0.5 | ≥1 | CLSI | |||
- | - | - | - | |||
≤0.5 | 1 | ≥2 | CLSI | |||
≤0.12 | 0.25∼0.5 | ≥1 | CLSI | |||
≤0.12 | 0.25∼0.5 | ≥1 | CLSI | |||
Flucytosine | ||||||
≤4 | ≥32 | FDA |
JCM-wild-type MIC distributions and epidemiological cut off values for Amphotericin B, flucytosine, and itraconazole.
Abbreviations: I, intermediate; MIC, minimal inhibitory concentration; R, resistant; S, susceptible; SDD, susceptible dose dependent; JCM, Japan collection of microorganisms; CLSI, clinical and laboratory standards institute; FDA, U.S. Food and Drug Administration.
배양 결과의 백분율과 항진균제 내성율 등은 Microsoft office Excel 프로그램을 사용하여 분석하였다. 항진균제 감수성 검사를 통한 내성율의 비교 분석을 위하여 IBM SPSS Statistics VER 27.0 (SPSS Inc. 233 S. Chicago, IL, USA) 프로그램을 사용하였다. 검정을 통해
2009년부터 2018년까지 10년 동안의 혈액 배양 의뢰 건수는 717,996이었으며 이중 54,739건이 배양 양성으로 7.6% 양성율을 보였다. 배양 양성 중에 진균은 3,693건으로 6.6%의 분리율을 보였다. 진균 양성 중에 사상균(mold),
Antifungal susceptibility frequency of all
Interpretation of susceptibility to antifungal agents | Result of antifungal susceptibility test (%) | |||
---|---|---|---|---|
Amphotericin B | Fluconazole | Flucytosine | Voriconazole | |
Susceptible | 941 (96.7) | 682 (73.2) | 924 (95.0) | 693 (95.9) |
Susceptible dose-dependent & intermediate | 26 (2.7) | 206 (22.1) | 26 (2.7) | 6 (0.8) |
Resistant | 6 (0.6) | 44 (4.7) | 23 (2.4) | 24 (3.3) |
Total | 973 (100) | 932 (100) | 973 (100) | 723 (100) |
통계분석을 시행한 결과,
Significant differrence between fluconazole and voriconazole resistance patterns in
Anti-fungal drug | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Organism | Numbers | Resistance numbers (%) | Organism | Numbers | Resistance numbers (%) | |||
Fluconazole | 350 | 23 (6.6) | 205 | 8 (3.9) | ||||
81 | 8 (9.9) | |||||||
296 | 5 (1.7) | |||||||
Total | 350 | 23 (6.6) | 582 | 21 (3.6) | 0.039 | |||
Voriconazole | 350 | 21 (6.0) | 41 | 1 (2.4) | ||||
81 | 2 (2.5) | |||||||
296 | 1 (0.3) | |||||||
Total | 350 | 21 (6.0) | 418 | 4 (0.72) | 0.001 |
Significant differrence between fluconazole and voriconazole resistance patterns in
Organism | Anti-fungal drug | Numbers | Resistance numbers (%) | Anti-fungal drug | Numbers | Resistance numbers (%) | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Fluconazole | 350 | 23 (6.6) | Amphotericin B | 350 | 1 (0.3) | ||
Voriconazole | 350 | 21 (6.0) | |||||
Flucytosine | 350 | 17 (4.9) | |||||
Total | 350 | 23 (6.6) | 1,050 | 39 (3.7) | 0.067 | ||
Voriconazole | 350 | 21 (6.0) | Fluconazole | 350 | 23 (6.6) | ||
Amphotericin B | 350 | 1 (0.3) | |||||
Flucytosine | 350 | 17 (4.9) | |||||
Total | 350 | 21 (6.0) | 1,050 | 41 (3.9) | 0.099 |
진균에 의한 질병의 발생률을 정확히 파악하는 것은 매우 어려우며 진균성 질환은 비특이적 증상으로 나타나고 일상적으로 의심되지 않기 때문에 진단하기가 더욱 어렵다[14]. 진단에는 침습성 조직 표본이 필요하고, 진균 배양검사에서 항상 자라는 것은 아니며, 조직 병리학적 감별이 어렵고, 진균 항체 검사와 교차 반응을 할 수 있으며, 잠복 감염에 대한 피부 검사는 일반적으로 사용할 수 없다. 따라서 감시활동을 통해 진균에 의한 질병의 추세에 대한 유용한 정보를 얻을 수 있다. 그러나 대부분의 진균 감염병에 대한 일상적인 감시가 부족하여 추세를 파악하는 데 필요한 데이터의 가용성이 크게 제한적이기에 임상에서는 경험적 항균제를 치료에 사용한다. 칸디다 혈증의 원인 진균과 항진균제 감수성 결과는 지역에 따라, 조사 시기 등에 따라 그 양상이 다양하므로 주기적으로 분석해야 한다. 입원 및 중환자실 환자 등의 칸디다 혈증 발생률은 국내를 비롯하여 여러 나라에서 보고됐으며 칸디다의 분리 빈도와 항진균제 내성률의 추세는 같은 국가의 지역 내에서 그리고 시간의 차이에 따라 크게 다르다[15]. 이러한 차이가 나는 이유는
많은 선행 연구가 보고되었지만 이 연구와 같이 다년간 단일 기관에서 973균주의 비교적 많은 연구 재료를 수집하여 조사 분석한 연구는 매우 드물다. 병원에 따라 혹은 지역에 따라 항진균제 사용과 감염관리 정책이 다른 것 등의 여러 가지 원인으로
혈류 감염(BSI)의 주요 원인균의 하나로 입원환자에서 이환율과 사망률을 높이는 칸디다의 항진균제 내성률을 조사하여 칸디다 혈증(candidemia)의 경험적 치료 방침에 중요한 정보를 제공하고자 한다. 2009∼2018년 S병원의 혈액배양 검사에서 분리된
This article is article is a revision of the first author’s master’s thesis.
None
Hwang YY1, M.T.; Kang OK1, M.T.; Park CE2, Professor; Lee MS3, Professor; Kim YK3, Professor; Huh HJ4, M.D., Professor; Lee NY4, M.D., Professor.